7-位修飾的喜樹堿衍生物的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、DNA拓撲異構(gòu)酶是細胞的一種核酶，通過調(diào)控DNA分子的解旋、松弛、斷裂，然后重新閉合，使DNA進行翻譯、修補、復(fù)制等功能，在細胞周期中維持DNA的拓撲學(xué)的結(jié)構(gòu)。喜樹堿是拓撲異構(gòu)酶I特異性抑制劑，具有很強的抗腫瘤活性。可用于治療多種惡性腫瘤，如骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等。但臨床研究表明，喜樹堿會產(chǎn)生骨髓抑制、嘔吐、腹瀉和血尿等嚴重的副作用。此外，其水溶性較差，難以制成合適的劑型，從而使其臨床應(yīng)用受到一定限制。喜樹堿在體內(nèi)存在內(nèi)酯環(huán)形式和

2、羧酸鹽形式的平衡。內(nèi)酯環(huán)的結(jié)構(gòu)對抗腫瘤活性非常重要；羧酸鹽形式導(dǎo)致抗腫瘤活性降低，并且產(chǎn)生多種毒副作用。人們對喜樹堿衍生物的結(jié)構(gòu)進行改造，尋找高效低毒的抗腫瘤喜樹堿衍生物。因而喜樹堿衍生物成為研究的熱點。 本論文通過總結(jié)已有的喜樹堿類衍生物的構(gòu)效關(guān)系，應(yīng)用合理藥物設(shè)計的基本原理，設(shè)計了以20(S)—喜樹堿為原料，在B環(huán)的7位引入苯甲?；?二甲氨基-苯甲?；?，可制成鹽酸鹽形式，增強其水溶性，有利于藥物的吸收和制成各種劑型。