Bratremicin衍生物的合成及抗腫瘤侵襲活性研究.pdf

1、惡性腫瘤最基本的生物學(xué)特征是腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移（tumormetastasis）是指腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)生長(zhǎng)部位，通過(guò)各種途徑的轉(zhuǎn)運(yùn)，在機(jī)體內(nèi)遠(yuǎn)離原發(fā)部位的器官或組織繼續(xù)增殖生長(zhǎng)，形成同樣性質(zhì)腫瘤（轉(zhuǎn)移瘤）的過(guò)程。腫瘤侵襲(tumorinvasion)是指腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤，侵襲穿越基底膜并向周圍間質(zhì)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，但尚未進(jìn)入局部毛細(xì)血管或淋巴管的階段。侵襲和轉(zhuǎn)移是相互聯(lián)系的病理過(guò)程，侵襲是轉(zhuǎn)移的前提但不一定發(fā)生轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移過(guò)程必定包括

2、侵襲過(guò)程。腫瘤一旦發(fā)展成為惡性腫瘤，惡性腫瘤細(xì)胞就有能力侵入到周圍正常組織，并穿過(guò)該組織，脫離原發(fā)腫瘤形成新的腫瘤轉(zhuǎn)移灶。腫瘤轉(zhuǎn)移是90％以上的腫瘤患者的死因，也是腫瘤治療中最具挑戰(zhàn)的問(wèn)題，并且是腫瘤研究的前沿領(lǐng)域?？鼓[瘤藥的治療策略一般是直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，目前大多數(shù)抗腫瘤藥物是抑制腫瘤的增殖和殺傷腫瘤細(xì)胞。但是，很多腫瘤細(xì)胞不受這類藥物的影響。事實(shí)上，一些細(xì)胞能保持休眠狀態(tài)數(shù)月甚至數(shù)年，繼而生長(zhǎng)成新的腫瘤。遷移細(xì)胞對(duì)常規(guī)的腫瘤化

3、學(xué)療法不敏感，因?yàn)槠湓鲋陈释憩F(xiàn)出下降的狀態(tài)。因此，研制針對(duì)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移過(guò)程的抗腫瘤藥物，抑制或減緩腫瘤的發(fā)展，是腫瘤治療的新戰(zhàn)略。
　　 天然產(chǎn)物是藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)的重要來(lái)源。Brartemicin是從放線菌Nonomuraea代謝產(chǎn)物中分離得到的海藻糖衍生物。研究發(fā)現(xiàn)，該化合物具有強(qiáng)的抗結(jié)腸癌26-L5細(xì)胞侵襲活性，IC50值為0.39μM，而在其40倍濃度（16μM）仍無(wú)細(xì)胞毒性。Brartemicin由海藻糖骨架和2個(gè)

4、相同的2，4-二羥基-6-甲基苯甲酸以兩個(gè)酯鍵相連。Brartemicin具有高選擇性抗腫瘤細(xì)胞侵襲能力，但其作用機(jī)制仍不明確，構(gòu)效關(guān)系尚待闡明。在前期的研究中，劉兆鵬課題組設(shè)計(jì)合成了一系列α，α-D-海藻糖-6，6’-二芳酯類和酰胺類衍生物，發(fā)現(xiàn)了三個(gè)抗腫瘤侵襲活性優(yōu)于Brartemicin的化合物。
　　 優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)是藥理活性不同的藥物分子所共享的結(jié)構(gòu)片斷，或可以承載多種藥理活性的藥物分子的亞結(jié)構(gòu)，代表著一類理想的活性或先導(dǎo)化

5、合物的來(lái)源。以公認(rèn)的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)新型類藥性分子是創(chuàng)新藥物研究的一個(gè)有效策略。脲基作為一種藥物設(shè)計(jì)中經(jīng)常使用的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)，既可以做氫鍵受體，也可以做氫鍵供體，還可以提高藥物的水溶性。因此，脲基是抗腫瘤藥物或抗腫瘤活性物質(zhì)中常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)單元。
　　 為了獲得高活性的抗腫瘤侵襲海藻糖衍生物，本論文以Brartemicin為先導(dǎo)化合物，在海藻糖的6和6’位引入脲基這一優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了6個(gè)α，α-D-海藻糖-6，6’-二脲基取代衍生