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文檔簡介
1、隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究的深入,針對腫瘤細(xì)胞高度激活的信號傳導(dǎo)通路的新型抗腫瘤藥物成為當(dāng)前相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點。磷脂酰肌醇3-激酶(phosohatidylinositol3-kinase,PI3K)/Akt(protein kinase B,PKB)信號傳導(dǎo)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、生長、增殖、分化和凋亡中起著關(guān)鍵作用,其持續(xù)的激活被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞生長與存活的決定性因素。絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr,serine/threonine)蛋白激
2、酶Akt是PI3K/Akt通路的關(guān)鍵激酶,PI3K/Akt信號通路激活后通過Akt發(fā)揮其調(diào)節(jié)細(xì)胞生理過程的作用。Akt在眾多的腫瘤細(xì)胞,如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及白血病細(xì)胞等高表達(dá),通過磷酸化一系列的底物來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)許多重要的生理過程,包括新陳代謝、細(xì)胞存活、生長、增殖和血管增生等,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,抵抗腫瘤細(xì)胞凋亡,對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移,維持腫瘤細(xì)胞的生存具有促進(jìn)作用。隨著對Akt以及PI3K/Akt信號通路的研究不斷的深入
3、,Akt抑制劑的研究已經(jīng)成為抗腫瘤藥物的熱點。
隨著抗Akt藥物成為抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的一個熱點,眾多以Akt為靶點的抗腫瘤藥物已進(jìn)入臨床試驗。目前,靶向Akt的藥物研究根據(jù)作用機制可分為ATP競爭性抑制劑、變構(gòu)抑制劑、假底物抑制劑、磷脂酰肌醇類似物抑制劑及其它機理未知的抑制劑。變構(gòu)抑制劑MK-2206已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究;機理未知的AKT抑制劑是對Akt有抑制作用,但其抗腫瘤作用機制尚未闡明是通過抑制AKT發(fā)揮作用的一類抑
4、制劑,API-2即屬于此類抑制劑,目前正處于臨床研究階段。ATP競爭性抑制劑研究較深入,此類抑制劑作用于ATP結(jié)合位點,與ATP競爭性的結(jié)合Akt,作用機制明確,先后已有多個化合物進(jìn)入臨床研究階段。
本文以Akt為靶點,基于Akt的三維晶體結(jié)構(gòu)以及Akt抑制劑與Akt的作用模式,以取代吲哚為先導(dǎo)物,進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,設(shè)計合成了三個系列的多取代吲哚類化合物(分別為,第一系列:C-7位苯取代系列化合物,第二系列:C-7位甲氧基和鹵
5、素取代化合物,第三系列:噁二唑系列化合物),并測定了這些化合物對Akt1的抑制活性以及對人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3的生長抑制活性。
我們以5-取代水楊醛為起始原料,經(jīng)芐基保護(hù)反應(yīng)、與疊氮乙酸甲酯羥醛縮合反應(yīng)、高溫環(huán)合反應(yīng)、氫化還原反應(yīng)、suzuki反應(yīng)、成醚反應(yīng)和Boc保護(hù)劑脫除反應(yīng)得到第一系列的化合物;手性中間體以氨基酸為起始原料,經(jīng)成酯反應(yīng)、Boc保護(hù)、四氫鋁鋰還原酯基得到2-叔丁氧碳酰胺基-3-取代丙醇類化合物;第二系
6、列化合物以4-芐氧基-7-鹵代-1H-吲哚-2-羧基甲酯為起始原料,經(jīng)水解反應(yīng)、碘化亞銅催化的甲氧基取代反應(yīng)、甲基化反應(yīng)、三氯化鋁脫芐基反應(yīng)、與2-叔丁氧碳酰胺基-3-取代丙醇類化合物的Mitsunobu反應(yīng)和Boc保護(hù)劑脫除反應(yīng)得到;第三系列化合物以1-甲基-4-芐氧基-7-甲氧基-1H-吲哚-2-羧基甲酯為起始原料,經(jīng)微波催化的嗯二唑合成、三氯化鋁脫芐基反應(yīng)、Mitsunobu反應(yīng)和Boc保護(hù)劑脫除反應(yīng)制備。
本文共設(shè)
7、計合成了40個目標(biāo)化合物,并對所有化合物通過核磁共振氫譜、高分辨質(zhì)譜等方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。經(jīng)查閱文獻(xiàn)證實,所合成的目標(biāo)化合物均為新化合物,未見文獻(xiàn)報道。
第一系列合成了10個C-7位苯取代的化合物,體外抑酶實驗顯示部分化合物對Akt具有一定的抑制活性,化合物10c顯示了良好的抑酶活性,與先導(dǎo)化合物相當(dāng),比陽性對照GSK690693略低。分析此類化合物的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn):N-1位甲基引入有利于抑酶活性的提高;C-2位甲酯,C-4位2
8、-氨基乙氧基對酶活和細(xì)胞活性都有促進(jìn)作用;C-7位引入大體積的基團(tuán)對活性影響不好。據(jù)此,我們在化合物10c的基礎(chǔ)上,在2-氨基乙氧基上引入疏水性基團(tuán),C-7位苯基替換為小體積的甲氧基和鹵素,得到了23個第二系列的化合物。體外抑酶實驗表明本系列化合物相比于第一系列化合物,活性明顯提高。化合物29b、29f、33ac、33be和33bf對Akt1的抑制活性較高,在10nM的抑制率分別為72.5%、70.3%、73.0%、73.5%和76.9
9、%,超過陽性對照藥GSK690693。通過對接研究發(fā)現(xiàn),第二系列化合物與ATP結(jié)合位點的作用優(yōu)于第一系列的化合物,引入的C-7小體積基團(tuán)能夠進(jìn)入背部口袋,2-氨基乙氧基上引入是疏水性基團(tuán)能夠與G-loop結(jié)合產(chǎn)生疏水性作用。第三系列化合物是在C-7位甲氧基取代化合物的基礎(chǔ)上,利用生物電子等排的原理將甲酯等排為甲基噁二唑環(huán)得到,化合物37b表現(xiàn)出最高的Akt1抑制活性,抑制率為78.6%。我們利用sybyl軟件研究37b與Akt的作用模式
10、發(fā)現(xiàn),噁二唑的引入使化合物的結(jié)合構(gòu)象發(fā)生了變化,噁二唑環(huán)深入A口袋中,環(huán)上N原子與Ala232形成氫鍵作用;甲氧基深入背部口袋中,氧原子與Asp293形成了氫鍵的作用;側(cè)鏈氨基與Glu236和一個水分子形成氫鍵的作用;苯環(huán)上揚靠近G-loop,形成疏水性作用。
我們通過MTT法測定了化合物對人前列腺癌PC-3細(xì)胞的生長抑制活性,結(jié)果顯示對Akt酶抑制作用較強的化合物29b、29f、33ac、33bc、33bf和37b同樣具
11、有很強的PC-3細(xì)胞生長抑制活性,其半數(shù)生長抑制濃度分別為3.83μM、3.10μM、4.98μM、3.24μM、10.18μM和5.34μM,并且都高于陽性對照GSK690693。我們測定了化合物29b和37b對PC-3細(xì)胞內(nèi)GSK-3蛋白磷酸化的影響。結(jié)果顯示,化合物29b和37b能夠降低PC-3細(xì)胞內(nèi)GSK-3磷酸化水平,說明化合物進(jìn)入細(xì)胞后,能夠直接抑制Akt,從而阻礙GSK-3的磷酸化,干擾細(xì)胞內(nèi)的新陳代新,影響細(xì)胞的生長。此
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