重組嵌合Cbl泛素連接酶對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的影響.pdf

1、 Cbl(Casitas B-lineage lymphoma)是一類(lèi)廣泛分布的細(xì)胞內(nèi)蛋白，屬于泛素連接酶E3，由N-端保守的TKB和RING結(jié)構(gòu)域以及其它蛋白-蛋白結(jié)合模體組成。Cbl分子中的TKB及其他結(jié)構(gòu)域可以識(shí)別并結(jié)合靶蛋白，RING結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)募集泛素結(jié)合酶E2，從而啟動(dòng)泛素化降解途徑。Cbl以這種方式參與 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)向調(diào)控，這對(duì)于維持細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要作用。為利用Cbl的泛素連接酶活性，并使其能夠特異性地

2、降解某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而對(duì)一些與腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)的細(xì)胞增殖進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)，本研究構(gòu)建幾個(gè)靶向癌相關(guān)蛋白EGFR和HER2的重組嵌合Cbl截短體以及野生型的Cbl和CHIP等一系列(重組)泛素連接酶，導(dǎo)入細(xì)胞后，這些分子通過(guò)泛素化、下調(diào)相應(yīng)靶分子水平，有效抑制了與EGFR、HER2、EphA2過(guò)度活化有關(guān)的細(xì)胞增殖及其它惡性表型。結(jié)果表明，重建或加強(qiáng)Cbl泛素連接酶活性及其對(duì)某些致癌相關(guān)蛋白的泛素化負(fù)調(diào)控作用，可望為腫瘤的治療提供一種新的思路