基因多態(tài)性對中國漢族機械瓣膜置換術(shù)后患者華法林穩(wěn)態(tài)劑量的影響.pdf

1、目的:華法林是臨床上最廣泛使用的口服抗凝藥，其治療窗窄，劑量個體間差異大，容易引發(fā)出血或栓塞。CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性可顯著影響華法林劑量。其他參與維生素K攝入和循環(huán)，及華法林轉(zhuǎn)運的基因變異也可能會影響華法林療效，具有調(diào)控基因作用的microRNA也可能影響華法林劑量。本課題旨在研究中國漢族機械瓣膜置換術(shù)患者中，基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)對華法林穩(wěn)態(tài)劑量的影響。
　　方法:募集231例達到華法林穩(wěn)態(tài)劑量的中國漢族機械

2、瓣膜置換術(shù)患者。利用SNaPshot、直接測序法和焦磷酸測序法檢測VKORC1-1639G＞A、CYP2C9*3、 CYP4F2 rs2108622、 EPHX1(rs4653436、rs1877724)、GGCX(rs699664、 rs12714145)、 PROC rs5936、 APOE(rs7412、rs429358)、F2 rs5896、miRNA133a-2-191G＞A、miRNA133b-25 ins/del A基因型

3、。非參數(shù)檢驗比較不同基因型患者間的華法林平均穩(wěn)定劑量差異。一元線性回歸和多元線性逐步回歸分析各基因多態(tài)性及其他非遺傳因素對華法林穩(wěn)定劑量的影響。
　　結(jié)果:VKORC1-1639G＞A AA、GA、GG基因型的分布頻率分別為79.7％、18.6％、1.7％; CYP2C9*3*1/*1、*1/*3的分布頻率分別為93.1％、6.9％; CYP4F2 rs2108622 GG、GA、AA分布頻率分別為62.8％、33.8％、3.4％

4、; GGCX rs699664 CC、CT、TT分布頻率分別為44.2％、46.8％、9.1％; GGCX rs12714145 CC、CT、TT分布頻率分別40.1％、45.2％、14.7％; EPHX1 rs4653436 GG、GA、AA分布頻率分別64.5％、31.6％、3.9％; EPHX1 rs1877724 CC、CT、TT分布頻率分別43.3％、48.1％、8.6％; PROC rs5936 TT、GT、GG分布頻率分別

5、24.7％、54.1％、21.2％; F2 rs5896 TT、CT、CC分布頻率分別29.0％、52.4％、18.6％; APOE rs7412 CC、CT分布頻率分別82.7％、17.3％;APOE rs429358 TT、CT、CC分布頻率分別77.5％、21.2％、1.3％;miRNA133a-2-191G＞A GG、GA、AA基因型頻率分別為95.6％、2.2％、2.2％; miRNA133b-25 ins/del A AA、

6、A/-的分布頻率分別為92.2％、7.8％;由于miRNA133a-2-191G＞A不符合Hardy-Weinberg平衡，不予進行后續(xù)分析。非秩和檢驗結(jié)果顯示VKORC1-1639G＞A、CYP2C9*3、CYP4F2 rs2108622、GGCX(rs699664、rs12714145)各基因型間劑量有顯著差異。一元線性回歸顯示年齡、BSA、VKORC1-1639G＞A、 CYP2C9*3、 CYP4F2 rs2108622、 GG

7、CX(rs699664、rs12714145)顯著影響華法林穩(wěn)態(tài)劑量(P＜0.05)。逐步多元線性回歸顯示VKORC1-1639 G＞A、CYP2C9*3、CYP4F2rs2108622、年齡和BSA可以分別解釋25.1％、11.8％、2％、4％和2.1％的華法林穩(wěn)態(tài)劑量個體差異。EPHX1(rs4653436、rs1877724)、GGCX(rs699664、rs12714145)、PROC rs5936、APOE(rs7412、rs

8、429358)、F2 rs5896、miRNA133a-2-191G＞A、miRNA133b-25 ins/delA對華法林穩(wěn)態(tài)劑量沒有顯著影響。
　　結(jié)論:在中國漢族人工心臟機械瓣膜置換術(shù)患者中，VKORC1-1639G＞A，CYP2C9*3，CYP4F2(rs2108622)基因多態(tài)性是影響華法林個體劑量差異的主要遺傳因素。VKORC1-1639G＞A、CYP2C9*3、CYP4F2 rs2108622、年齡和BSA分別可以解