OATP1B1基因位點(diǎn)521T→C的突變對瑞舒伐他汀在中國健康人體內(nèi)藥代動力學(xué)特征的影響.pdf

1、背景：瑞舒伐他汀是新一代的安全、高效的HMG-CoA還原酶抑制劑,主要由OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效和代謝轉(zhuǎn)化作用。OATP1B1特異性表達(dá)于人肝細(xì)胞基底外側(cè)膜上,對肝細(xì)胞從肝門靜脈攝取內(nèi)源性物質(zhì)和藥物起著關(guān)鍵作用。由于OATP1B1參與大多數(shù)他汀類藥物進(jìn)入肝細(xì)胞的過程,故OATP1B1遺傳多態(tài)性引起的對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)能力的改變可能會直接影響他汀類藥物進(jìn)入肝細(xì)胞的量,然而OATP1B1基因突變是否影響瑞舒伐他汀在國人體內(nèi)的藥代動力學(xué)

2、尚屬未知。因此,探索OATP1B1基因位點(diǎn)多態(tài)性對瑞舒伐他汀的藥代動力學(xué)特征的影響,對指導(dǎo)個(gè)體化用藥具有十分重要的臨床意義。
　　 目的：研究中國健康人體內(nèi)OATP1B1基因位點(diǎn)521T→C的突變對瑞舒伐他汀藥代動力學(xué)的影響,為臨床參考遺傳多態(tài)性特征來確立瑞舒伐他汀正確合理的給藥方案提供試驗(yàn)依據(jù)。
　　 方法：
　　 1.摸索和建立人血漿中瑞舒伐他汀的LC-MS測定方法,并按生物樣本分析要求進(jìn)行全面的方法學(xué)考察。

3、
　　 2.以40名健康受試者為對象,采集2mL,上肢靜脈血,用ARMS-PCR方法對受試者進(jìn)行全血OATP1B1基因分型,以區(qū)別521T→C突變型與野生型純合子(非突變)受試者,并從分型結(jié)果中選出符合藥代入選標(biāo)準(zhǔn)的OATP1B1521T→C突變型和野生型的受試者進(jìn)入下階段的瑞舒伐他汀人體藥代動力學(xué)的試驗(yàn)研究。
　　 3.對符合條件的7名突變型作為突變組和7名野生型受試者作為野生組,分別口服20mg瑞舒伐他汀鈣片,于服藥

4、前0.0和服藥后0.5,1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、15.0、24.0、48.0、72.0h采集系列靜脈血樣5mL,用所建立的LC-MS方法測定血漿濃度。
　　 4.根據(jù)所測得的瑞舒伐他汀血漿濃度數(shù)據(jù),運(yùn)用DAS2.0軟件求算瑞舒伐他汀的主要藥代動力學(xué)參數(shù),分析瑞舒伐他汀的人體藥代動力學(xué)特征,并比較OATP1B1基因突變組和基因野生組的瑞舒伐他汀人體藥代動力學(xué)特性的差異。
　

5、　 結(jié)果：
　　 1.建立的血漿中瑞舒伐他汀的LC-MS測定方法具有較高的靈敏度和專屬性,方法學(xué)符合生物樣本的分析要求。
　　 2.利用ARMS-PCR方法對40名健康受試者OATP1B1的521T→C位點(diǎn)的基因分型,結(jié)果顯示有7名為OATP1B1基因位點(diǎn)521T→C突變者,占全部健康受試者的17.5％,其余OATP1B1基因野生型純合子占全部健康受試者的82.5％。
　　 3.首次發(fā)現(xiàn)中國人體內(nèi)的瑞舒伐他汀藥

6、代動力學(xué)特征在OATP1B1基因位點(diǎn)521T→C突變組與基因野生型組間存在著顯著的差異。OATP1B1基因位點(diǎn)521T→C突變組在20mg的劑量中的Cmax、AUC0-72、AUC0-∞值均顯著高于基因野生組,而C1/F值則明顯低于基因野生組:口服20mg的瑞舒伐他汀后,基因突變組和基因野生組的Cmax,分別為31.507±8.572,18.620±6.669ng·mL-1,p=0.009;AUC0-72分別為313.445±101.9

7、13,164.859±64.484 ng·h·mL-1,P=0.007;AUC0-∞分別為324.831±101.050,174.676±67.876 ng·h·mL-1,P=0.007;C1/F分別為68.295±26.369,128.898±44.928L·h-1,P=0.010。而Ka、Ke、t1/2、Tmax等藥代動力學(xué)參數(shù)在基因突變組和基因野生組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 結(jié)論：
　　 中國人體內(nèi)OATP1B1基