TGF-β1通路基因多態(tài)性、環(huán)境暴露因素與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究.pdf

1、結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)最常見的消化道惡性腫瘤之一，北美、西歐、澳大利亞和新西蘭等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家是結(jié)直腸癌的傳統(tǒng)高發(fā)地區(qū)。雖然我國是結(jié)直腸癌的傳統(tǒng)低發(fā)國家，但近年來隨著人們的生活方式變化，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率也呈上升趨勢，成為威脅我國人民健康和生活質(zhì)量的重要危險(xiǎn)因素結(jié)直腸癌的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，大量的流行病學(xué)研究顯示散發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素多步驟，受環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的復(fù)雜過程。許多環(huán)境因素如飲食習(xí)慣、吸煙和飲酒等

2、生活方式、超重與肥胖、腸道疾病史等都與結(jié)直腸癌密切相關(guān)。近年來越來越多的證據(jù)顯示TGF-β通路在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用，它廣泛參與調(diào)控細(xì)胞的生長、分化、凋亡等多個(gè)生物學(xué)過程，可能成為影響結(jié)直腸癌易感性的潛在遺傳因素。 本研究以浙江省嘉善縣作為研究現(xiàn)場，開展了以人群為基礎(chǔ)的病例-對(duì)照研究，旨在綜合宏觀和微觀兩個(gè)方面的信息，全面分析影響結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的環(huán)境暴露因素和TGF-β通路基因多態(tài)位點(diǎn)，深入探討基因與環(huán)境因素之間的

3、潛在交互作用，為結(jié)直腸癌的病因?qū)W研究提供流行病學(xué)線索，并為結(jié)直腸癌的人群防治和干預(yù)措施的制定提供科學(xué)依據(jù)。 材料和方法： 研究以浙江省嘉善縣作為研究現(xiàn)場，采用以人群為基礎(chǔ)的病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì)。選擇確診日期在1990年5月至2007年5月之間確診的原發(fā)性結(jié)直腸癌現(xiàn)患存活病例組成病例組。采用隨機(jī)抽樣的方法從健康人群中抽取無腫瘤患病史的嘉善縣常住居民作為對(duì)照組。采取調(diào)查員現(xiàn)場入戶的問卷調(diào)查方法，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)并考核合格的調(diào)查員

4、對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行面對(duì)面的訪問。問卷調(diào)查結(jié)束后，在研究對(duì)象知情同意情況下收集每位調(diào)查對(duì)象外周靜脈血共5mL，應(yīng)用改良鹽析法基本原理抽提基因組DNA。采用以PCR為基礎(chǔ)的多種基因分型技術(shù)對(duì)TGF-β通路基因多態(tài)性進(jìn)行檢測。 采用非條件Logistic回歸模型計(jì)算以人口學(xué)特征等作為調(diào)整因素的調(diào)整OR值及其95％CI，估計(jì)各基因型與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。應(yīng)用叉生分析的方法對(duì)兩因素交互作用進(jìn)行分析，應(yīng)用分類回歸樹模型對(duì)高階交互作用進(jìn)行

5、深入挖掘。 結(jié)果： 人口學(xué)特征在病例組和對(duì)照組中的分布差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肥胖、飲酒和腫瘤家族史與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。與不吸入肺的吸煙者相比，深吸入肺的吸煙者直腸癌患病危險(xiǎn)度OR高達(dá)2.15(95％CI=1.23～3.76)，而對(duì)結(jié)腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)則無影響。飲茶可以顯著降低罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)40％左右(OR=0.59，95％CI=0.42～0.82)，特別是飲用綠茶有顯著的降低結(jié)腸癌和直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的作用，其OR

6、值分別為0.56(95％CI=0.35～0.89)和0.60(95％CI=0.40～0.92)。 TGF-β1G-800A、codon25、codon263和TGFpR2A-364G等4個(gè)SNP沒有檢測到變異基因型，在研究人群中均以野生純合基因型存在。TGF-β1-509TC和TT基因型都可以顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整后的OR值分別為0.69(95％CI=0.51～0.94)和0.50(95％CI=0.36～0.71)。C

7、-509T和codon10(T+29C)之間存在較強(qiáng)的連鎖不平衡關(guān)系(D'=0.724，r2=0.431)，與-509T/+29T相比，-509C/+29C可以顯著的增加機(jī)體罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，其OR值為1.38(95％CI=1.13～1.68)。LTBP-ILGA-CC只有在隱性遺傳模式下表現(xiàn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)，其變異基因型可以顯著的增加結(jié)直腸癌約53％的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì)結(jié)腸癌和直腸癌的作用基本相同(結(jié)腸癌OR=1.48，95％C

8、I=1.02～2.16，直腸癌OR=1.58，95％CI=1.11～2.25)。 叉生分析和分類回歸樹模型顯示基因-基因、基因-環(huán)境之間存在著復(fù)雜的相互作用。LTBP-1LGA-CC在與TGF-β1C-509T、TGF-β1codon10和TGFβR1int7G24A等3個(gè)SNP聯(lián)合作用時(shí)，以同時(shí)攜帶低風(fēng)險(xiǎn)基因型的個(gè)體相比，同時(shí)攜帶高風(fēng)險(xiǎn)基因型的個(gè)體罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。飲茶與基因之間多存在聯(lián)合作用，在所有研究因素中腸道疾

9、病是最重要的影響因素。 結(jié)論： TGF-β1及其受體基因中的多態(tài)性位點(diǎn)各基因型分布特征與其他種族人群存在差異。該通路中，TGF-β1C-509T基因多態(tài)是影響結(jié)直腸癌易感性主要多態(tài)位點(diǎn)，它和LTBP-1LGA/CC基因多態(tài)位點(diǎn)可以顯著改變結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，他們可能單獨(dú)或聯(lián)合通路中其他位點(diǎn)對(duì)結(jié)直腸癌罹患風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。 影響結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的基因之間、基因和環(huán)境之間存在著復(fù)雜的交互作用。從構(gòu)建的分類回歸樹模型中可以