結(jié)直腸癌遺傳易感性的分子流行病學(xué)研究.pdf

1、浙江大學(xué)博士學(xué)位論文結(jié)直腸癌遺傳易感性的分子流行病學(xué)研究姓名：金明娟申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)指導(dǎo)教師：陳坤20070518浙江大學(xué)博士學(xué)位論文結(jié)直腸癌遺傳易感性的分子流行病學(xué)研究摘要背景與目的結(jié)直腸癌與肺痛、乳腺癌并列為目前世界上最常見的三大惡性腫瘤，并且在世界范圍內(nèi)它的發(fā)生仍呈現(xiàn)穩(wěn)定的增長趨勢。結(jié)直腸癌的發(fā)生存在著明顯的地域差異：呈現(xiàn)與工業(yè)化進(jìn)程和經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)水平相一致的階梯分布，即由發(fā)達(dá)國家一一次發(fā)達(dá)國家一一發(fā)展中國

2、家逐級下降。我國雖屬低發(fā)國家，但髓著社會經(jīng)濟(jì)的穩(wěn)步發(fā)展增長明顯。YangL等估計2005年我國的結(jié)直腸癌年齡標(biāo)化發(fā)病率男性和女性將分別達(dá)到15，0／10萬和9。7／10萬，屆常見惡性腫瘤發(fā)病宰第5位。結(jié)直腸癌是至今遺傳背景最強(qiáng)、研究最為深入的一類惡性腫瘤，僅約5％的結(jié)直腸癌的發(fā)生是典型的單基因病。絕大部分結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展是～個多步驟、多階段，多基囡參與的過程是外在的環(huán)境因素和機(jī)體內(nèi)在的遺佶因素相互作用的結(jié)果。機(jī)會性因素和環(huán)境因素至少可

3、以解釋70％的散發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)生。然而接觸同樣的環(huán)境致癌園子，并不是所有的個體都會發(fā)生癌癥，每個個體都有特異的遺傳易感性，基因組水平的差異即基因多態(tài)性是遺傳易感性的物質(zhì)基礎(chǔ)。目前有關(guān)人類疾瘸易感性的評價研究主要的候選基因有DNA修復(fù)基圓、外源化合物代謝及解毒基因、激素代謝基因、信號傳導(dǎo)基因、受體基因、免疫和炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)基因、介導(dǎo)營養(yǎng)因素基因、參與氧化過程的基因、細(xì)胞周期控制基因和細(xì)胞死亡控制基園等10個大類。其中，DNA修復(fù)基因由于其

4、對細(xì)胞基因組的完整和穩(wěn)定至戔重要，居于首位；而P53通路則在DNA修復(fù)、信號傳導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)凋亡等多個進(jìn)程中都起重要作用。體系中單個或多個基因多態(tài)性的積累可影響功能的正常發(fā)揮而使機(jī)體對結(jié)直腸癌的易感性發(fā)生改變。基于此，主要的研究假設(shè)有：DNA修復(fù)通路中關(guān)鍵園子的編碼基因(OGGI、XRCCI、XPD和XRCC3)常見位點(diǎn)多態(tài)性單獨(dú)或聯(lián)臺作用與散發(fā)性結(jié)直腸癌易感性有關(guān)并且與不同結(jié)直腸癌亞型(根據(jù)病理部位、發(fā)病年齡和性別等分組的關(guān)系

5、既有共性又有特異性；F53通路中功能性園子(F53)和最重要的調(diào)節(jié)因子(MDM2)的編碼基因單個或多個位點(diǎn)多態(tài)性的聯(lián)合作用與結(jié)直腸癌易感性有關(guān)；由于P53通路與細(xì)胞內(nèi)多個進(jìn)程廣泛關(guān)聯(lián)，其與DNA修復(fù)體系共同的多個基因多態(tài)性的聯(lián)合與結(jié)直腸癌的易感性也可能存在關(guān)聯(lián)；遺傳因素(基因多態(tài)性)與環(huán)境暴露(吸煙、飲酒等)在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中可能存在聯(lián)合作用。為驗證上述研究假設(shè)研究以我國結(jié)直腸癌高發(fā)縣——浙江省嘉善縣為研究現(xiàn)場t采用自然人群為基