遺傳變異與神經(jīng)母細(xì)胞瘤易感性、預(yù)后關(guān)系的分子流行病學(xué)研究.pdf

1、背景:
　　神經(jīng)母細(xì)胞瘤(Neuroblastoma，NB)是嬰幼兒最常見(jiàn)的惡性腫瘤，可發(fā)生在交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，預(yù)后極差，且容易遺留慢性健康問(wèn)題，大大降低患者的生活質(zhì)量。NB的病因及發(fā)展過(guò)程極其復(fù)雜，具體的發(fā)病機(jī)制至今未明，因而缺乏有效的預(yù)防和治療手段。既往的5個(gè)主要在歐裔人群中開(kāi)展的全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）發(fā)現(xiàn)CASC15、BARD1、LMO1、DUSP12

2、、DDX4、IL31RA、HSD17B12、LIN28B和HACE1基因的23個(gè)單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)與NB易感性和預(yù)后相關(guān)，但亞洲范圍內(nèi)的相關(guān)研究尚未見(jiàn)報(bào)道。
　　目的:
　　通過(guò)對(duì)NB患者及健康人的23個(gè)SNP基因型差異進(jìn)行分析，了解遺傳變異與NB易感性、預(yù)后的相關(guān)性，為形成針對(duì)中國(guó)漢族人群NB的新型靶向診療方案提供理論依據(jù)。
　　方法:
　　采

3、集NB患者的血液、石蠟病例標(biāo)本、健康人的血液標(biāo)本及相關(guān)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床因素信息，提取DNA以實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Real-time Quantitative PCR)的方法觀察23個(gè)SNP的基因型分布，以雙側(cè)卡方檢驗(yàn)和Logistic回歸分析了解樣本的流行病學(xué)特征及基因型的分布差異，并根據(jù)年齡及性別因素矯正。收集隨訪信息，根據(jù)患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床特征和SNP基因型進(jìn)行Kaplan-Meier法生存分析Log-Rank檢驗(yàn)、單因素及

4、多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型并根據(jù)流行病學(xué)特征進(jìn)行矯正及分層以探究上述因素與NB患者預(yù)后的相關(guān)性。
　　結(jié)果:
　　1.CASC15基因的SNP rs6939340、rs4712653、rs9295536，BARD1基因的SNP rs7585356、rs6435862、rs3768716, HSD17B12基因的SNP rs11037575,LIN28B基因的SNP rs221634、rs221634，LMO1基因SNP rs1

5、10419與中國(guó)漢族人群NB易感性顯著相關(guān);DDX4基因的SNP rs2619046與NB發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈邊緣顯著性相關(guān);同一個(gè)基因的多個(gè)SNP的組合效應(yīng)均與NB發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著或邊緣性顯著相關(guān)。
　　2.年齡大于18個(gè)月、臨床晚期（Ⅲ-Ⅳ期）、原發(fā)腫瘤部位為后腹膜區(qū)域、腎上腺區(qū)域、其他區(qū)域、腫瘤中低-低分化、腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)是影響NB患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素;其中，臨床分期、腫瘤分化程度、是否復(fù)發(fā)、年齡為獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素。HSD17B12基因的S

6、NP rs11037575CT/TT基因型與野生型純合子CC基因型相比可顯著增加NB患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型）;LMO1基因的SNP rs204938 AG/GG基因型與野生型純合子AA基因型相比可顯著降低NB患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型;向前的似然性分析）;DDX4基因的SNP rs2619046 GA/AA基因型與野生型純合子GG基因型相比可顯著降低NB患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型）。