轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路與胃癌易感性的分子流行病學(xué)研究.pdf

1、近年來，胃癌的發(fā)病率和死亡率在全球呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但其仍然位居腫瘤相關(guān)死因及常見腫瘤的第二位和第四位。胃癌是最為常見的腫瘤之一，給中國(guó)衛(wèi)生資源的投入和分配帶來沉重負(fù)擔(dān)。如何識(shí)別胃癌的高危人群，進(jìn)一步降低胃癌的發(fā)病率，是擺在我們面前的一個(gè)難題。目前認(rèn)為，胃癌的形成是一個(gè)多因素、多階段的過程，是由于環(huán)境危險(xiǎn)因素和個(gè)體遺傳因素交互作用的結(jié)果。盡管很多人接觸相同的環(huán)境危險(xiǎn)因素，但僅有少數(shù)人最終發(fā)生胃癌，說明不同個(gè)體對(duì)環(huán)境暴露的反應(yīng)存在易感性。最近

2、研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TransformingGrowth Factor β，TGFp)信號(hào)通路在包括胃癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，該通路已經(jīng)成為腫瘤研究中的熱點(diǎn)之一。TGFB信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮雙重作用，在正常細(xì)胞及早期腫瘤中，TGFβ通過調(diào)控細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制腫瘤的形成；而在進(jìn)展期腫瘤，則通過免疫抑制、增加血管生成以及增加腫瘤細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用來促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。TGFB1

3、及其受體TGFBR1、TGFBR2是該通路的核心基因，它們的遺傳變異被證明與TGFp通路信號(hào)的強(qiáng)弱和能否正常下傳密切相關(guān)，參與包括胃癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本研究采用以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究方法，對(duì)TGFβ通路核心基因TGFB1、TGFBR2功能性SNPs和TGFBR1標(biāo)簽SNPs單獨(dú)或聯(lián)合與胃癌遺傳易感性的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果對(duì)于進(jìn)一步闡明胃癌的發(fā)病機(jī)制和發(fā)現(xiàn)與我國(guó)人群胃癌遺傳易感性相關(guān)的危險(xiǎn)基因型，并將其作為分子標(biāo)志物用于篩選高

4、危人群或易感個(gè)體，從而為實(shí)施目標(biāo)明確的個(gè)體預(yù)防具有重要的理論和實(shí)踐意義。 第一部分 TGFB1和TGFBR2基因功能性SNPs與胃癌易感性關(guān)系的研究　　 【目的】探討中國(guó)人群轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1基因TGFB1 C-509T和Leu10Pro及其Ⅱ類受體基因TGFBR2 G-875A單核苷酸多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系。 【方法】采用以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究，收集揚(yáng)中和宜興胃癌高發(fā)區(qū)組織學(xué)確診的胃癌病例675例及年齡和性

5、別與之頻數(shù)匹配的對(duì)照704例，以PCR-RFLP方法進(jìn)行多態(tài)性檢測(cè)，比較不同基因型與胃癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。 【結(jié)論】TGFB1和TGFBR2基因多態(tài)性改變可能與中國(guó)人群胃癌遺傳易感性有關(guān)。 第二部分 TGFBR1基因標(biāo)簽SNPs與胃癌易感性關(guān)系的研究　 【目的】研究中國(guó)漢族人群中TGFBR1基因標(biāo)簽SNPs單獨(dú)或聯(lián)合與胃癌遺傳易感性的關(guān)系。 【方法】利用HapMap公共數(shù)據(jù)庫(kù)(HapMap Data Rel＃2

6、1/PhaseⅡApr07)，按照MAF>0.05的標(biāo)準(zhǔn)共挑選其中38個(gè)SNPs(所有位點(diǎn)的分型成功率≥90％，且均符合Hardy-Weinberger平衡)構(gòu)建單倍型區(qū)段。根據(jù)Gabriel等的方法利用公共軟件Haploview將38個(gè)SNPs劃分為1個(gè)單倍型/LD區(qū)段，所有參數(shù)均采用默認(rèn)設(shè)置，獲得5個(gè)標(biāo)簽SNPs。采用以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究，對(duì)揚(yáng)中和宜興高發(fā)區(qū)組織學(xué)確診的胃癌病例675例及年齡和性別與之頻數(shù)匹配的對(duì)照704例，以