140例中國遺傳高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者BRCA1和BRCA2致病突變研究.pdf

1、研究背景：
　　乳腺癌在女性惡性腫瘤中發(fā)病率位居第一位，死亡率僅次于肺癌[1]。乳腺癌的發(fā)病與多種因素相關(guān)，包括遺傳因素、激素水平、年齡、環(huán)境因素、生活習(xí)慣等，其中遺傳因素作用最為顯著。與乳腺癌發(fā)病關(guān)系最為密切的遺傳因素為乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene，BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）發(fā)生致病突變。BRCA1和BRCA2屬于抑癌基因，目前檢測(cè)到的致病突變位點(diǎn)多達(dá)30

2、00余個(gè)，致病突變?cè)斐葿RCA1/2蛋白功能發(fā)生改變，喪失基因修復(fù)功能，引起惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。美國國立中心癌癥網(wǎng)絡(luò)（National comprehensive cancer network，NCCN）降低風(fēng)險(xiǎn)指南指出BRCA1/2基因突變攜帶者患乳腺癌終身風(fēng)險(xiǎn)為56%-84%，患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)為16.5%-59%。針對(duì)遺傳高風(fēng)險(xiǎn)人群開展BRCA1和BRCA2突變檢測(cè)已被納入乳腺癌NCCN指南和NCCN降低風(fēng)險(xiǎn)指南。相關(guān)研究顯示，中國人

3、乳腺癌BRCA1和BRCA2基因突變位點(diǎn)及類型與歐美人種存在著顯著差異，但目前國內(nèi)針對(duì)遺傳高風(fēng)險(xiǎn)患者及健康人群BRCA1和BRCA2規(guī)范化檢測(cè)仍未開展。目前國內(nèi)BRCA1和BRCA2突變研就仍處于起步階段，并存在樣本量較小、檢測(cè)方法不統(tǒng)一，應(yīng)用熱點(diǎn)檢測(cè)導(dǎo)致的漏篩等問題。BRCA1和BRCA2突變檢測(cè)發(fā)展滯后制約著國內(nèi)遺傳高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者治療策略的選擇、制約著遺傳高風(fēng)險(xiǎn)健康人群進(jìn)行遺傳咨詢和接受乳腺癌預(yù)防性干預(yù)。因此，在我國開展遺傳高風(fēng)險(xiǎn)

4、乳腺癌患者BRCA1和BRCA2致病突變檢測(cè)意義重大。
　　研究目的：
　　基于BRCA1和BRCA2基因突變具有人種間差異和地域性差異，國內(nèi)BRCA1和BRCA2突變研究仍處于起步階段，遺傳高風(fēng)險(xiǎn)人群開展BRCA1和BRCA2突變檢測(cè)尚未達(dá)成共識(shí)。本研究旨在探索中國遺傳高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者BRCA1和BRCA2突變情況，進(jìn)一步豐富中國人群BRCA1和BRCA2突變譜，尋找高頻的致病突變，并分析BRCA1和BRCA2基因突變與臨

5、床特征之間的關(guān)系。為遺傳高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者和健康人群進(jìn)行遺傳咨詢及接受乳腺癌預(yù)防性干預(yù)提供一定參考。
　　研究方法：
　　本研究為探索性研究。選擇2014年9月至2016年6月就診解放軍307醫(yī)院乳腺外科的遺傳高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者140例。遺傳高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者入組標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌患者滿足下列條件之一：1）有乳腺癌或卵巢癌家族史；2）早發(fā)性乳腺癌；3)雙乳癌；4）合并有卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌；5）男性乳腺癌。運(yùn)用二代測(cè)序技術(shù)

6、對(duì)入組患者BRCA1和BRCA2的49個(gè)外顯子及其鄰近部分內(nèi)含子序列進(jìn)行檢測(cè)，將檢測(cè)到的致病突變與BIC、ClinVar數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行對(duì)照確定是否為新發(fā)現(xiàn)的致病突變，并對(duì)檢測(cè)到的致病突變進(jìn)行遺傳解讀。根據(jù)患者病理特征分別分組，采用χ2檢驗(yàn)分析BRCA1和BRCA2致病突變?cè)诟鱾€(gè)組中分布差異。分別分析BRCA1和BRCA2致病突變?cè)诩易逍匀橄侔?、早發(fā)性乳腺癌、雙乳癌患者中的分布情況。
　　研究結(jié)果：
　　1.本研究140例遺傳高

7、風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者BRCA1和BRCA2總的致病突變率為21.43%（30/140），其中BRCA1致病突變率為7.86%（11/140），BRCA2致病突變率為13.57%（19/140）。20個(gè)致病突變位點(diǎn)為首次發(fā)現(xiàn)，并發(fā)現(xiàn)一例患者攜帶中國人群的相對(duì)高頻突變：BRCA1 c.5470_5477delTGCCCAAT。
　　2.三陰性遺傳高風(fēng)險(xiǎn)性乳腺癌患者攜帶BRCA1和BRCA2總致病突變率為34.29%（12/35），高于非三陰

8、性者17.14%（18/105），（χ2=4.582，p=0.032）。三陰性乳腺癌組中BRCA1致病突變率31.43%（11/35），高于非三陰性組0.00%（0/105），（χ2=31.604，p＜0.005）；三陰性乳腺癌組中 BRCA2致病突變2.86%（1/35），非三陰性組為17.14%（18/105），（χ2=3.430，p=0.064）。
　　3.73例家族性乳腺癌患者BRCA1和BRCA2總致病突變率為28.77

9、%（21/73），其中 BRCA1突變率為10.96%（8/73），BRCA2致病突變率為17.81%（13/73）。家族性乳腺癌患者中三陰性乳腺癌組攜帶BRCA1/2致病突變率為62.50%（10/16），高于非三陰性乳腺癌組19.30%（11/57），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.368，p=0.002）。
　　4.74例早發(fā)性乳腺癌患者BRCA1和BRCA2總致病突變率為20.27%（15/74），其中BRCA1致病突變率為6

10、.76%（5/74），BRCA2致病突變率為13.51%（10/74）。早發(fā)性乳腺癌患者中有乳腺癌或卵巢癌家族史組攜帶BRCA1/2致病突變率明顯高于無家族史組（40.91%比11.54%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.534，p=0.011）。
　　5.23例雙乳癌患者BRCA1和BRCA2總致病突變率為30.43%（7/23），BRCA1致病突變率為8.70%（2/23），BRCA2致病突變率為21.74%（5/23）。7例男

11、性乳腺癌BRCA1和BRCA2總致病突變率為14.29%（1/7）。
　　研究結(jié)論：
　　1.新發(fā)現(xiàn)的20個(gè)突變位點(diǎn)可能為中國人所特有，豐富了中國人群BRCA1和BRCA2突變譜。BRCA1 c.5470_5477delTGCCCAAT有可能成為中國人的始祖突變，但仍需后續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。
　　2.分子分型為三陰性的遺傳高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者有較高的BRCA1致病突變率。
　　3.遺傳高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者有較高的BR