中國(guó)家族性-早發(fā)性乳腺癌人群中BRCA1和BRCA2基因突變的研究.pdf

1、復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文中國(guó)家族性早發(fā)性乳腺癌人群中BRCA1和BRCA2基因突變的研究姓名：李文鳳申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師：邵志敏20070409復(fù)旦大學(xué)博士研究生畢業(yè)論文中文摘要中國(guó)家族性／早發(fā)性乳腺癌人群中BRCAl和BRCA2基因突變的研究背景和目的：BRCAl(MI瑚113705)和BRCA2(MI蹦600185)基因的胚系突變使女性息乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，一些國(guó)家已經(jīng)開(kāi)展針對(duì)適當(dāng)人群進(jìn)行的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與遺傳

2、檢測(cè)。為更全面地確定這兩個(gè)基因在中國(guó)高危乳腺癌家族中的突變發(fā)生情況，以及與臨床、病理特征的關(guān)系，從而有助于在中國(guó)大陸確立乳腺癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，幫助制定適合于中國(guó)人群的BRCAl遺傳檢測(cè)策略，我們聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家乳腺癌臨床醫(yī)療中心開(kāi)展了此項(xiàng)研究。對(duì)象與方法：研究的入選標(biāo)準(zhǔn)為：(1)家族性乳腺癌：家系中至少有2個(gè)一級(jí)或二級(jí)親屬患原發(fā)性乳腺癌(包括研究病例在內(nèi))，不論其發(fā)病年齡；(2)早發(fā)性乳腺癌：病例乳腺癌發(fā)病年齡≤35歲，不論其家族史情況如

3、何。(3)散發(fā)性乳腺癌對(duì)照：發(fā)病年齡35歲，報(bào)告沒(méi)有乳腺癌／卵巢癌家族史。(4)健康對(duì)照：沒(méi)有惡性腫瘤病史及家族史。共有288個(gè)獨(dú)立的漢族乳腺癌家族入選，其中家族性乳腺癌139例，早發(fā)性乳腺癌170例，早發(fā)同時(shí)伴有家族史者21例共有247例同時(shí)接受了BRCAI和BRCA2基因的檢測(cè)，應(yīng)用的是PCR變性高效液相色譜分析(D咿Lc)DNA測(cè)序的方法，其中家族性者119例，早發(fā)性者148例，既是旱發(fā)又有家族史者2l例。另外的4l例是我們最早研

4、究中涉及的病例，僅接受了BRCAI基因的檢測(cè)，應(yīng)用的是PCR單鏈構(gòu)象多態(tài)(SSCP)_DNA測(cè)序的方法對(duì)檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)的重復(fù)出現(xiàn)的BRCAI基因突變?cè)?26例散發(fā)性乳腺癌病例和564例健康對(duì)照人群以及患者家屬中進(jìn)行特異位點(diǎn)的檢測(cè)。對(duì)發(fā)現(xiàn)攜帶有相同突變的個(gè)體選取5個(gè)與屢目嘲J基因連鎖的標(biāo)記(D175855、D17S1322、D17S1323、D17S1326和D17S1327)進(jìn)行單倍型分析對(duì)有一級(jí)親屬患乳腺／卵巢癌但BRcAl／2基因突變檢

5、測(cè)陰性的個(gè)體應(yīng)用多重連接依賴的探針擴(kuò)增技術(shù)(砒PA)進(jìn)行BRCAI基因組重排的檢測(cè)。結(jié)果：共在23個(gè)獨(dú)立的家族中發(fā)現(xiàn)有19種疾病相關(guān)性突變，13種(17個(gè))位于BRCAI基因，6種位于BRCA2基因多數(shù)是未曾有過(guò)報(bào)道的突變。在同時(shí)接受了BRcAl／2基因突變分析的病例中，148例早發(fā)性乳腺癌病例的BRcAl／2基因突變攜帶率為88％，119例家族性乳腺癌病例的BRcAl／2基因突變攜帶率為11跚，2l例同時(shí)有乳腺或卵巢癌家族史的早發(fā)病例