T細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中的作用及抗IFN-全人抗體的功能性實驗研究.pdf

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種以慢性炎癥為突出表現的系統(tǒng)性自身免疫病，免疫系統(tǒng)的功能紊亂是其主要病理特征。本研究通過流式細胞術（FCM）及ELISA 的方法對SLE 患者及正常對照組T 細胞亞群及其活化狀態(tài)、Treg 的數量及血漿細胞因子的水平進行了檢測，以系統(tǒng)的評估SLE 患者中T細胞免疫應答的功能。研究結果顯示， SLE 患者外周血中T 細胞表面CD69 和HLA-DR 的表達較正常人明顯升高，其中CD4+T 細胞中CD45RA+T

2、 細胞的比例明顯下降， CD45RA+CD45RO+T細胞的比例明顯增高，同時患者外周血CD4+CD25highTreg 的數量明顯減少；分析SLE 患者CD4+和CD8+T 細胞分泌IFN-?和IL-4 的能力，結果顯示，SLE 病人CD4+T 細胞中IL-4 分泌細胞的比例高于正常人，CD8+T 細胞中IFN-?分泌細胞的比例明顯高于正常對照組。上述結果顯示SLE 病理狀態(tài)下，T 細胞的外周動態(tài)平衡（Homeostasis）和功能存

3、在異常，是患者體內免疫功能紊亂的重要表現，并可能參與了SLE 的病理進程。為了進一步探討T 細胞在SLE 致病中的作用，我們利用SLE 動物模型進行了相關研究。首先，單次腹腔注視Pristane 后在BALB/c 及C57BL/6 小鼠中成功誘導出狼瘡樣病理表型，包括外周自身抗體升高、關節(jié)炎、腎炎等病理癥狀，小鼠中T 細胞表面粘附分子ICAM-1 和共刺激分子ICOS 的表達明顯增加，B 細胞表面MHC II 類分子的表達增高，小鼠腹腔

4、中CD11b+Ly6Chi(干擾素產生細胞)的數量明顯增加。進一步比較Pristane 注射的正常小鼠和TCR 基因敲除小鼠中病理表型的變化，結果顯示T 細胞的缺失不會影響小鼠外周血中IgM 的水平增高，但是IgG 的水平未見升高，表明T 細胞的缺失可以造成抗體IgM 向IgG類別轉換的異常；進一步采用過繼性轉移方法將Pristane 處理小鼠中的T 細胞轉移至T 細胞缺陷小鼠后，發(fā)現與PBS 處理組相比，Pristane 組來源的CD

5、4+T 細胞介導TCRKO 小鼠血清中IgG 水平升高相對于PBS 組更加明顯，表明Pristane 誘導小鼠產生狼瘡樣動物中，T 細胞在病理性自身抗體的產生過程中發(fā)揮著重要的作用。研究表明IFNα 和SLE 的病理病程密切相關，使其成為SLE 臨床治療中重要的候選靶點分子之一，通過設計分子阻斷IFNα 和其受體結合，有望起到緩解和治療SLE 的目的。本研究利用從全合成抗體庫中篩選獲得的特異性針對人干擾素huIFN-α1b 蛋白的全人抗