系統(tǒng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupuserythematosus,SLE）,【概述】概念：SLE是一種自身免疫性結(jié)締組織病。體內(nèi)有大量致病性自身抗體和免疫復(fù)合物，造成組織損傷，臨床可以出現(xiàn)各個(gè)系統(tǒng)和臟器損害的癥狀。特點(diǎn)：具有多種自身抗體，累及多系統(tǒng)、多臟器（ 皮膚、腎臟、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等），流行病學(xué)：多見(jiàn)于青年女性， 女性患者占90%，男女之比約為 1:9 發(fā)病年齡高峰 13～40 歲，>60歲約5%。我

2、國(guó)發(fā)病率70/10萬(wàn)。,【病因】 確切病因未明。1.遺傳因素 同孵雙胎發(fā)病率高 患者家族中患病者多 有色人種患病率高于白種人 SLE患者HLA-DR2、DR3等易感基因表達(dá)頻率高2.內(nèi)分泌因素 女性發(fā)病率。高本病患者雌酮羥基化產(chǎn)物增高，無(wú)論男女，睪丸酮水平降低3.環(huán)境因素 藥物：肯定藥物：肼苯達(dá)嗪、普魯卡因酰胺、青霉素、異煙肼、甲基多巴、

3、奎尼丁等機(jī)制：可能與肼、胺、巰基團(tuán)有關(guān)病毒：多種抗病毒抗體 紫外線：誘發(fā)、加重本病,【發(fā)病機(jī)制】未完全清楚。多種自身抗體以及由此形成的免疫復(fù)合物的沉積是SLE發(fā)病的主要機(jī)制。,【病理】基本病理改變是壞死性血管炎。是造成多系統(tǒng)損害的病理基礎(chǔ)。腎臟病理?yè)p害（幾乎100%均有改變）： ---- 呈多樣化和多變化表現(xiàn)為:病變病人與病人不同同一病人的腎小球與腎小球之間不同同一腎小球的不同節(jié)段之間的病變不同,WHO將狼瘡腎

4、炎病理分型為:Ⅰ型:正?；蜉p微病變型　　　L：正常或輕微病變　　　I、E：系膜有異常Ⅱ型:系膜病變型　　　L：輕、中度彌漫性系膜細(xì)胞增生　　　I：系膜有Ig及C沉積　　　E：有電子致密物Ⅲ型:局灶增生型　L：彌漫系膜C增多+小球節(jié)段性C增生伴纖維素樣壞死　I：系膜和毛細(xì)血管壁有Ig及C　E：系膜、內(nèi)皮下有電子致密物,新月體及纖維素樣壞死,毛細(xì)血管腔內(nèi)微血栓形成,Ⅳ型:彌漫增生型：　L：小球系膜及內(nèi)皮C彌漫增生，可

5、同時(shí)有膜增生性病變，新月體形成，“鐵線圈：病損（內(nèi)皮下沉積物），和蘇木素小體?！：毛細(xì)血管壁及系膜有廣泛Ig及C沉積 Ⅴ型:膜性病變型：　L：基底膜增厚　I：基底膜周?chē)蠭g及C沉積Ⅵ型:腎小球硬化型：　　　晚期病變，腎小管間質(zhì)常有炎癥，壞死的纖維化病變。,白金耳（wire loop),受損器官的特征性改變,蘇木紫小體 胞核受抗體作用變?yōu)槭人嵝詧F(tuán)塊?！把笫[皮樣”病變 小A周?chē)酗@著的向心性纖維組織增生，尤以脾

6、中央A為著。Libman-Sack 心內(nèi)膜炎,【臨床表現(xiàn)】復(fù)雜多樣,一、全身癥狀 發(fā)熱、乏力、納差、體重。二、皮膚、黏膜 面部蝶形紅斑：大多在紫外線照射后出現(xiàn)。 斑點(diǎn)狀紅斑：手指末端和指甲周?chē)つw紅斑，手掌尤其小魚(yú)際部位。 盤(pán)狀紅斑：圓或卵圓形。位于頭皮、面、耳、上胸、上肢等部位 光敏感 雷諾現(xiàn)象 紫癜，網(wǎng)狀紅斑，下肢為主，血管炎表現(xiàn) 指端和其它部位潰瘍、壞疽，血

7、管炎引起 彌漫或斑禿狀脫發(fā),,,皮膚紅斑,皮膚紅斑,肩背部播散型盤(pán)狀紅斑狼瘡,面部播散型盤(pán)狀紅斑狼瘡,面部亞急性皮膚型紅斑狼瘡,掌部系統(tǒng)性紅斑狼瘡,手部系統(tǒng)性紅斑狼瘡,指壞疽,口腔潰瘍,三、 骨關(guān)節(jié)肌肉 多關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)紅腫或畸形少見(jiàn)X線：關(guān)節(jié)間隙狹窄和鄰近骨質(zhì)破壞，空腔形成 肌肉痛，有時(shí)伴近端肌萎縮 骨無(wú)菌性壞死，常發(fā)生于股骨頭、肱骨頸、脛骨等部位血管痙攣、血管炎疾病本身？長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激

8、素？,四、LN腎臟表現(xiàn) 可分以下幾型：輕 型腎病綜合征（NS）型慢性腎炎型急性腎衰（ARF）型腎小管損傷型：RTA等抗磷脂抗體（Acl）型,輕型： 約占20%，無(wú)癥狀，血壓正常，僅尿常規(guī)檢查異常（可間斷出現(xiàn)），少量蛋白尿、鏡下血尿，腎功能正常腎病綜合征（NS）型： 約占30～50%，伴或不伴血尿、高血壓、腎功能受累。24h尿蛋白定量>3.5g，血漿白蛋白<30g/l慢性腎炎型： 約占20 ～

9、 40%，不同程度蛋白尿伴高血壓，部分合并腎功能損害,急性腎功能衰竭（ARF）型： 短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)少尿性急性腎衰，常伴全身性系統(tǒng)性病變活動(dòng)表現(xiàn)，常由以上三型轉(zhuǎn)變而來(lái)。腎小管損害型： 表現(xiàn)腎小管性酸中毒，以遠(yuǎn)端型為主，泌氫泌銨功能障礙，可伴腎鈣化、結(jié)石等?？沽字贵w型： 抗磷脂抗體陽(yáng)性，大、小動(dòng)靜脈血栓及栓塞，血小板減少及流產(chǎn)傾向。,五、心血管可單獨(dú)或同時(shí)累及心包、心肌、心內(nèi)膜、冠狀動(dòng)脈和傳導(dǎo)組織心

10、包炎：最常見(jiàn)臨床：胸痛體檢：心包摩擦音X線：心影增大心超：心包積液心包液：漿液纖維素性或血性，可找到LE細(xì)胞,心肌炎心率增快，舒張期奔馬律，心力衰竭，心影增大，嚴(yán)重心率失常心內(nèi)膜炎心尖區(qū)收縮及舒張期雜音冠狀動(dòng)脈病變高血壓、長(zhǎng)期服用激素、病程長(zhǎng)者臨床：不典型心絞痛運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性，EKG：ST-T段壓低肺心病,六、呼吸系統(tǒng) 胸膜炎胸痛、胸膜摩擦音狼瘡性肺炎間質(zhì)性肺炎、支氣管肺炎樣表現(xiàn)、粟粒-肺炎樣病變、肺充血

11、、間質(zhì)性肺水腫、線狀肺不張胸腔積液肺出血臨床：咳嗽、呼吸困難、咯血、胸痛,七、神經(jīng)系統(tǒng)約10%的患者為首發(fā)癥狀精神癥狀：躁動(dòng)、幻覺(jué)、猜疑、妄想神經(jīng)癥狀：癲癇八、消化系統(tǒng)口腔粘膜潰瘍腹水腹膜炎、胰腺炎或腸炎：腹痛、嘔吐等肝臟損害脾腫大,九、血液系統(tǒng)常見(jiàn)：正常色素細(xì)胞性貧血6%～15%自身免疫性溶血性貧血其它：血小板減少、白細(xì)胞降低三系單獨(dú)或同時(shí)降低 LE細(xì)胞(紅斑狼瘡因子是一種 抗核蛋

12、白的IgG抗體，均勻體)十、眼復(fù)視、畏光、結(jié)膜炎、鞏膜炎，晶體混濁合并干燥綜合征：干燥性角膜炎、結(jié)膜炎眼底點(diǎn)狀出血、視乳頭水腫、滲出,【實(shí)驗(yàn)室檢查】,一、一般檢查 血常規(guī)、尿常規(guī)及血液生化檢查二、自身抗體 1.抗核抗體（ANA) 敏感性95%，特異性65%。高滴度對(duì)診斷意義大。 2.抗雙鏈DNA抗體 特異性95%，敏感性70%，對(duì)確診和判斷活動(dòng)性意義大。 3.抗Sm抗體 特異性99%，敏感性25% 4.

13、抗RNP抗體 陽(yáng)性率40%，特異性不高 5.抗SS-A(Ro)抗體 陽(yáng)性率30%，特異性低 6.抗SS-B(La)抗體 陽(yáng)性率10%，特異性低,7.抗核糖體RNP(rRNP)抗體 陽(yáng)性率15%，特異性較高，陽(yáng)性者常有神經(jīng)系統(tǒng)損害8.抗磷脂抗體 陽(yáng)性率50%，包括狼瘡抗凝物，抗心磷脂抗體，梅毒試驗(yàn)假陽(yáng)性。陽(yáng)性者易發(fā)生抗磷脂抗體綜合征9.其它抗體 抗紅細(xì)胞膜、抗血小板、抗淋巴細(xì)胞及抗神經(jīng)原抗體。15%患者RF陽(yáng)性,三、補(bǔ)體

14、CH50、C3、C4降低，有利SLE診斷并提示狼瘡活躍四、狼瘡帶試驗(yàn)五、腎活檢六、其它 CT 、X線、超聲心動(dòng)圖,,,,,,,中性粒細(xì)胞,DNP(DNA-Histone)+抗DNP+補(bǔ)體,,均質(zhì)體,LE細(xì)胞,LE細(xì)胞：并非SLE特有，PM、SD、RA、SS等結(jié)締組織病，藥物過(guò)敏，慢活肝等亦可陽(yáng)性?？笵NP取代LE細(xì)胞的檢測(cè),+,【診斷與鑒別診斷】,一、診斷 凡青年、中年女性患者有腎臟疾病的表現(xiàn)，伴多系統(tǒng)病變，特

15、別是發(fā)燒、關(guān)節(jié)炎、皮疹、血沉增快、貧血、血小板減少及γ球蛋白增高者，均應(yīng)懷疑本病。 應(yīng)常規(guī)檢查有關(guān)免疫血清學(xué)指標(biāo)。 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1982年的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)11條中≥4條陽(yáng)性，則特異性98%，敏感性97%。應(yīng)排除其它疾病。,表 1982年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo) 準(zhǔn) 定 義顴部紅斑 遍及全部的扁平或高出皮膚固定性紅斑盤(pán)狀紅斑 隆起紅斑

16、上覆有角質(zhì)性鱗屑和毛囊栓塞光敏感 日光照射后引起的皮膚過(guò)敏口腔潰瘍 口腔或鼻部無(wú)痛性潰瘍關(guān)節(jié)炎 非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，累及≥2個(gè)關(guān)節(jié)漿膜炎 胸膜炎、心包炎腎臟病變 蛋白尿、細(xì)胞管型神經(jīng)系異常 抽搐、精神病血液學(xué)異常 溶血性貧血，三系降低免疫學(xué)異常 LE細(xì)胞陽(yáng)性、抗dsDNA、抗Sm抗體陽(yáng)性、 梅毒

17、 血清試驗(yàn)假陽(yáng)性抗核抗體 陽(yáng)性,,,,部分患者以腎臟受累為首發(fā)表現(xiàn)，起病類(lèi)似原發(fā)性腎病綜合征或腎小球腎炎，若干月或若干年逐漸出現(xiàn)全身系統(tǒng)受累，密切隨訪，腎穿有助于診斷。,【治療】 一、一般治療：要求早期診治、治療要個(gè)體化、活動(dòng)期強(qiáng)化治療、緩解期維持治療。二、藥物治療：　1. 糖皮質(zhì)激素（激素）　　　作用G０期淋巴細(xì)胞，抑制免疫，對(duì)炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)具強(qiáng)抑制作用。 應(yīng)用原則：

18、 首劑要足，減量要慢，維持時(shí)間長(zhǎng),強(qiáng)的松口服：初始量：1mg/kg/d， 癥狀、指標(biāo)控制后漸減至0.5mg/kg/d;維持量：5 ～15mg/d；急性期、活動(dòng)期：分次給藥；病情穩(wěn)定：晨頓服。甲強(qiáng)龍沖擊：　　500 ～ 1000mg/次×3天 或 1000mg qod×3次沖擊前：尋找感染灶，胸片，尿、痰培養(yǎng)，

19、口腔涂片找霉菌。沖擊滴注時(shí)間>30分鐘（防猝死）。靜脈H2 受體阻滯劑、抗菌素保護(hù)。,激素副作用(1) 脂代謝異常： 向心性肥胖、滿月臉、水牛背等(2) 蛋白質(zhì)代謝異常： 促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)合成 皮膚變薄、毛細(xì)血管脆性增加、紫紋、兒童生長(zhǎng)發(fā)育受抑制（3) 糖代謝異常： 血糖升高，類(lèi)固醇性糖尿病(4) 消化系統(tǒng)：應(yīng)激性潰瘍

20、(5) 電解質(zhì)紊亂： 潴鈉、排鉀，水腫、高血壓等對(duì)感染抵抗力減弱,(7) 造血系統(tǒng)： 多血質(zhì)、白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞數(shù)增多(8) 性功能障礙： 月經(jīng)減少、不規(guī)則或停經(jīng)、多毛、痤瘡(9) 神經(jīng)、精神障礙(10) 眼：白內(nèi)障(11) 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)： 肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、股骨頭無(wú)菌性壞死,激素應(yīng)用注意事項(xiàng)： ? 低鹽、低糖、低脂飲食； ? 合并使用H2受體

21、阻滯劑； ? 控制高血壓和/或高血糖； ? 盡早使用活性VitD衍化物，補(bǔ)鈣； ? TB史合并預(yù)防性抗癆； ? 定期痰、尿細(xì)菌和霉菌培養(yǎng)； ? 肝功能損害，強(qiáng)的松 ? 強(qiáng)的松龍,2.免疫抑制劑（ ISA） 與激素合用。 （1）環(huán)磷酰胺（CTX）　　整個(gè)細(xì)胞周期均有作用，主要增生S相，抗體抑制效果好，對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)免疫非特異性炎癥反應(yīng)有作用。美國(guó)NIH總結(jié)（1992年）：CTX沖擊

22、治療減少腎組織纖維化、穩(wěn)定腎功能、防止腎功能衰竭。靜脈劑型：國(guó)產(chǎn)CTX 進(jìn)口CTX（安道生Endoxan） 進(jìn)口異環(huán)磷酰胺（和樂(lè)生Holaxan）劑量：0.5～0.8g/m2體表面積(0.6 ～ 1.2/g/次)， q3 ～ 4w/次→q4 ～ 6w/次→q2 ～ 3m/次。累積量：≤10 ～ 12g,CTX副作用： ? 胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐等 ? 脫發(fā) ? 出

23、血性膀胱炎 ? 誘發(fā)感染 ? 肝臟損害 ? 骨髓抑制：白細(xì)胞降低 ? 性腺抑制：月經(jīng)不規(guī)則、閉經(jīng)等 ? 遠(yuǎn)期腫瘤：皮膚癌、膀胱癌等,（2） 硫唑嘌呤： 1 ～2 mg/kg/d，po 肝毒性、骨髓抑制 甲氨喋呤：10 ～ 15mg 每周一次 副作用：胃腸反應(yīng)、肝功損害、口腔糜爛、骨髓抑制、氨甲喋呤肺炎,（3） 環(huán)孢素A （cyclosporine A）劑

24、量：≤5 mg/kg/d，療程3～6月，<12個(gè)月注意事項(xiàng)： 隨訪肝腎功能和血壓； 使肝臟對(duì)激素代謝延緩，適當(dāng)減少激素量; 與CCB合用減少腎毒性，保護(hù)血管內(nèi)皮; 監(jiān)測(cè)血中濃度調(diào)整用藥劑量（峰值和谷值）; 常見(jiàn)副作用高血壓、多毛、牙齦增生等。,（3）MMF（cellcept驍悉，霉酚酸酯鈉） 推薦劑量 初始劑量：1.5～2 g/d 分2 ～ 3次 口服 維持劑量：0.7

25、5 ～ 1.0g/d 分2 ～ 3次 口服 ? 空腹為佳（4） 雷公藤多甙： 10 ～ 20 mg/次，2 ～ 3次/d，po胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低、肝功能損害、 性腺抑制,【預(yù)后】,成活率1年約96%，5年約85%，10年約75%，20年約68%。 有以下清況予后差：①血Cr已升高；②心肌損害伴心衰；③高血壓；④?chē)?yán)重狼瘡腦病 死因：SLE引起的腎衰、腦損害和心力衰竭約占半

26、數(shù)；感染約占半數(shù)。,（二）LN其它治療 1、高血壓 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 （ACEI）或鈣離子拮抗劑、中樞性降壓藥、利尿劑等。 2、抗血小板粘附 3、抗凝 LWMH, 3000 ~ 5000u，sc qd， 合并栓塞性病變 5000 ~ 10000u sc。,4、LN腎功能衰竭的治療：血液透析：急、慢性腎功能衰竭SLE活動(dòng)性表

27、現(xiàn)減輕，皮質(zhì)激素及免疫抑制劑藥物的劑量減少 ? 可能與透析過(guò)程中透析膜激活補(bǔ)體及透析時(shí)吞噬細(xì)胞消除免疫復(fù)合物能力增強(qiáng)有關(guān)。,腎移植：適用于無(wú)活動(dòng)性病變，終末期腎衰移植腎5年存活率60.4%，10年45.5%血漿置換：適用于彌漫增生型GN(IV型)伴大量新月體，有一定療效，但費(fèi)用昂貴,（三）正在研究中的治療方法： 1、 全身淋巴結(jié)X線照射 20 gy / 4 ~ 6周 2、體外免疫吸附

28、 3、免疫球蛋白IgG靜脈注射 4、抗CD4單克隆抗體治療,,1 輕型 活動(dòng)輕，無(wú)重要臟器受損、用NsAIDs藥，無(wú)效用小劑量H非甾體抗炎藥磷酸氯喹 0.25QD或加用小劑量糖皮質(zhì)激素 強(qiáng)的松0.5mg/kg/d2 重型2.1.1大劑量強(qiáng)的松 1mg/kg/d,2.1.2大劑量激素沖擊治療 MP500～1000mg/d ivgtt×32.2細(xì)胞毒藥2.2.1環(huán)磷酰胺 口服或靜脈沖擊2.2.2