臨床醫(yī)學概要系統(tǒng)性紅斑狼瘡

1、本病的概念、發(fā)病概況、病因和發(fā)病機制（了解）本病的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷要點、治療要點（掌握）本病患者妊娠的條件及注意事項（了解） 本病的常用治療藥物及預后（了解） 狼瘡腎炎的發(fā)病機制（了解）,教學要求,講授主要內(nèi)容,概述病因發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷要點治療要點預后,,SLE：是一種表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害癥狀的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病。SLE患者血清具有以抗核抗體為主的多種自身抗體以病情緩解和急性發(fā)作交替為

2、特點。SLE好發(fā)于20～40歲的育齡女性，男:女=1:7-9我國的患病率為1/1000,概 述,,確切病因未明，與多種因素有關：1.遺傳2.環(huán)境因素3.雌激素：發(fā)病在更年期前女性多，男:女=1:9,一、病因和發(fā)病機制,1.遺傳,流行病學：近親發(fā)病率5%-13%；同卵雙胎發(fā)病率5-10倍于異卵雙胎;不同人種發(fā)病率有差異：有色>白人;存在易感基因，是個多基因相關疾?。换蛭稽c與自身抗體的類型有關:HLA-DQB1與dsD

3、NA有關；HLA-DQW6與抗Sm抗體有關。,2.環(huán)境因素,（1）陽光 紫外線照射使皮膚上皮細胞凋亡，上皮細胞核DNA解聚作為自身抗原（胸腺嘧啶二聚體） 產(chǎn)生自身抗體引起光敏感紫外線波長290-320nm，可透云層和玻璃（2）藥物、化學制劑、微生物病原體：含芳香族胺或聯(lián)胺基團的藥物可出現(xiàn)狼瘡樣癥狀：肼苯達嗪、異煙肼、青霉胺等（需慎用）含補骨脂素的食物（芹菜、無花果等）、藥物（四環(huán)素、磺胺）可增強光敏感的潛在作用感染（病毒）,發(fā)

4、病機制,易感者,,,紫外線,,病原體,免疫耐受性減弱,,發(fā)病機制,內(nèi)、外因素的作用導致機體免疫功能紊亂，自體免疫耐受減弱，在活化T細胞的刺激下，B細胞產(chǎn)生多種自身抗體。 通過①致病性自身抗體（如抗血小板抗體、抗磷脂抗體等）；②致病性免疫復合物（因免疫復合物形成過的質(zhì)和量異常、免疫復合物清除障礙等）；③T細胞及NK細胞功能異常，對CD4+T細胞的抑制減弱。最終導致血細胞及組織損傷。,病理,主要病理改變：炎癥反應和血管異常結締組織的纖

5、維蛋白樣變性（免疫復合物及纖維蛋白構成的嗜酸性物質(zhì)沉積于結締組織）結締組織的基質(zhì)粘液性水腫壞死性血管炎,病理,特征性改變（陽性率不高）蘇木紫小體（細胞核受抗體作用變性為嗜酸性團塊）洋蔥皮樣改變（小動脈周圍顯著向心性纖維增生） 免疫熒光：免疫球蛋白和補體沉積,WHO將狼瘡腎炎的腎小球病變分六型：正常或輕微病變型（I型）系膜病變型（II型）局灶增殖型（III型）彌漫增殖型（IV型）膜性病變型（V型）腎小

6、球硬化型（VI型）,,三、臨床表現(xiàn),1、全身癥狀：發(fā)熱、疲倦、體重下降、淋巴結腫大等2、皮膚黏膜：80％患者在病程中出現(xiàn)皮疹頰部蝶形紅斑，最具特征性盤狀紅斑指掌部或甲周紅斑,,光過敏(photosensitivity)網(wǎng)狀青斑（livedo reticularis）口腔無痛性潰瘍(oral ulcers)脫發(fā)（alopecia）雷諾現(xiàn)象(raynaud's phenomenon),網(wǎng)狀青斑,與SLE相關的特殊皮

7、膚類型： ① 亞急性皮膚型紅斑狼瘡 subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE 皮疹廣泛，位于暴露部位，病變淺表，呈對稱性， 有時可形成皰狀或大皰狀，愈合不留瘢痕 ② 深層脂膜炎型 panniculitis—lupus profundus 較少見，累及真皮深層及皮下脂肪層 不累及表皮，表現(xiàn)為皮下結節(jié),病變堅實，可有壓痛。,3、關節(jié)、肌肉骨骼 關

8、節(jié)痛、紅腫，股骨頭壞死 肌痛，肌炎4、狼瘡腎炎（lupus nephritis, LN)　 約75％患者有LN的臨床表現(xiàn)，尿異常（蛋白尿、血尿、管型尿）、氮質(zhì)血癥、腎性高血壓、尿毒癥 表現(xiàn)為慢性腎炎型、腎病綜合征型，偶可為急進性腎炎型5.心血管 心包炎最常見、中小量心包積液 10%有心肌損害：氣促、心前區(qū)不適、心律失常、心衰。 10%有周圍血管病變 血栓性血管炎,6、肺35%患者有雙側中小

9、量胸腔積液狼瘡性肺炎：兩肺彌漫性肺泡浸潤性病灶。肺間質(zhì)性病變肺動脈高壓7. 消化系統(tǒng) 消化系統(tǒng)癥狀與腸壁和腸系膜的血管炎有關 約30%患者有食欲不振、腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水等 約40％患者肝大、血清轉(zhuǎn)氨酶升高， 少數(shù)并發(fā)急腹癥，如急性腹膜炎、胰腺炎、腸壞死、腸梗阻,8、神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)精神狼瘡（neuropsychiatric lupus，NP） 提示SLE病情活動 病變累及腦表現(xiàn)頭痛、嘔吐、偏

10、癱、癲癇、意識障礙; 幻覺、妄想、猜疑等精神障礙癥狀 脊髓、周圍神經(jīng)均可受累嚴重頭痛可以是SLE的首發(fā)癥狀。,9、血液系統(tǒng) 貧血：見于60%的活動期SLE，10%為溶血性貧血，Coombs試 驗陽性。 白細胞減少：40%患者，抗中性粒細胞胞漿抗體可能陽性 血小板減少：20%患者，抗血小板抗體陽性，可發(fā)生各系統(tǒng)出血。 輕～中度淋巴結腫大：20%患者，病理示淋巴組織反應性增生，少數(shù)為壞死性淋巴結炎 脾

11、大：15%患者10、其他癥狀：抗磷脂抗體綜合征：動靜脈血栓形成、習慣性自發(fā)性流產(chǎn)，血小板減少。繼發(fā)性干燥綜合征:唾液腺和淚腺功能不全。眼：約15%患者有眼底改變：出血、視乳頭水腫、視網(wǎng)膜血管炎；血管炎可累及視神經(jīng),抗磷脂綜合征 (antiphospholipid antibody syndrome, APS),臨床表現(xiàn)為動脈和（或）靜脈血栓形成，習慣性自發(fā)性流產(chǎn)，血小板減少，血清抗磷脂抗體陽性 APS出現(xiàn)在SLE者為繼發(fā)性

12、APS,干燥綜合征（Sjögren’s syndrome, SS）,SS主要累及外分泌腺體的慢性自身免疫性炎癥，分為原發(fā)性和繼發(fā)性 約30%的SLE患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為口、眼干燥，腮腺腫大，抗SSA（+），抗SSB（+）,四、實驗室和其他檢查,1.血常規(guī): 全血細胞減少、血沉增快2.尿常規(guī)異常：血尿、蛋白尿、管型尿等血生化指標異常：白蛋白減少，球蛋白增高，嚴重腎損害者尿素氮↑，肌酐↑,（一）抗核抗體譜 1.抗核抗

13、體（antinuclear antibodies，ANA） ANA是篩選結締組織病的主要試驗,見于幾乎所有的SLE患者，特異性低 2. 抗雙鏈DNA 抗體：抗dsDNA抗體 診斷SLE的標記抗體之一，特異性高，敏感性70% 多出現(xiàn)在SLE的活動期,二、免疫學檢查1.自身抗體,3. ENA抗體（抗可溶性抗原（ENA）抗體）（1）抗Sm抗體：診斷SLE的標記抗體之一。特異性99％， 敏感性2

14、5％。陽性不代表疾病活動性（2）抗RNP抗體：陽性率40％,往往與雷諾現(xiàn)象及肌炎有關（3）抗SSA(Ro)抗體：往往出現(xiàn)在SCLE、SLE合并干燥綜 合征及新生兒紅斑狼瘡的母親（4）抗SSB(La)抗體：其臨床意義與抗SSA抗體相同（5）抗rRNP抗體（抗核糖體P蛋白抗體）：陽性說明病情活動，提示有NP狼瘡或其他重要內(nèi)臟的損害,（二）抗磷脂抗體：包括抗心脂抗體、狼瘡抗凝物、梅毒血清試驗假陽性等（三）抗組織細胞抗體：有

15、抗紅細胞抗體，Coombs試驗陽性，抗血小板相關抗體 抗神經(jīng)原抗體多見于NP狼瘡（四）其他：有少數(shù)的患者血清中出現(xiàn)類風濕因子和抗中性粒細胞胞漿抗體p–ANCA,2.補 體,常用的有總補體（CH50）、C3、C4的檢測 C3下降是SLE活動的指標之一 C4低下除表示SLE活動性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表現(xiàn),（1）、狼瘡帶試驗(LBT)：①LBT：免疫熒光法檢測沉積于真皮和表皮間之間的免疫球蛋白；②陽性與陰性的意

16、義：陽性率50％，可出現(xiàn)假陽性和假陰性：③取材的部位：腕上方的正常皮膚。,狼瘡帶試驗陽性,3.免疫病理檢查,（三）、腎活檢病理 對狼瘡腎炎的診斷、治療和預后估計均有價值?？砂l(fā)現(xiàn)免疫復合物顆粒在腎小球基底膜沉積。,LN 的免疫病理表現(xiàn),（四）X線及影像學檢查,X線平片、MRI、CT有助于早期發(fā)現(xiàn)器官損害 超聲心動圖對心包積液、心肌、心瓣膜病變、肺動脈高壓等有較高敏感性而有利于早期診斷,,多漿膜腔積液心包、胸膜腔積液,SLE分

17、類標準(美國風濕學會1997年修訂）,1.顴部紅斑 (Malar rash)2.盤狀紅斑 (Discoid rash)3.光過敏 (Photosensitivity)4.口腔潰瘍 (Oral ulcers)5.關節(jié)炎 (Arthritis)6.漿膜炎 (Serositis)7.腎病變 (Renal disorder)8.神經(jīng)系統(tǒng)病變 (Neurologic disorder)9.血液系統(tǒng)異常 (Hematologic d

18、isorder)10.免疫學異常 (Immunologic disorder)(與1982年診斷標準的區(qū)別是此項中將狼瘡細胞陽性改為APL陽性) 11.抗核抗體陽性 (Positive antinuclear antibodies),如果11項中有≥4項陽性者，在除外感染、腫瘤和其他結締組織病后，可診斷為SLE。其特異性為85％，敏感性為95%,五、診斷要點 診斷標準,狼瘡的診斷標準,D盤狀狼瘡,蝶形紅斑,漿膜炎,腎臟異常

19、,非侵蝕性關節(jié)炎,日光過敏,造血系統(tǒng)損害,口腔潰瘍,免疫學異常,抗核抗體,LUPUS診斷標準（MD+SOAP＋BRAIN）,神經(jīng)系統(tǒng)異常,2009 SLICC（國際協(xié)作組）修改的ACR系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標準,臨床標準1.急性或亞急性皮膚狼瘡2.慢性皮膚狼瘡3.口腔/鼻潰瘍4.不留瘢痕的脫發(fā)5.炎癥性滑膜炎，內(nèi)科醫(yī)生觀察到的兩個或兩個以上關節(jié)腫脹或伴晨僵的關節(jié)觸痛6.漿膜炎7.腎臟：用尿蛋白/肌酐比值（或24小時尿蛋白）算，

20、至少500mg蛋白/24小時，或有紅細胞管型8.神經(jīng)系統(tǒng)：癜癇發(fā)作，精神病，多發(fā)性單神經(jīng)炎，脊髓炎，外周或顱神經(jīng)病變，腦炎（急性精神混亂狀態(tài)9.溶血性貧血10.白細胞減少（至少一次< 4000/mm3） 或淋巴細胞減少（至少一次< 1000/mm3）11.至少一次血小板減少(<100,000/mm3),免疫學標準1.ANA高于實驗室參考值范圍2.抗ds-DNA高于實驗室參考值范圍（ELISA法另外，用此法檢

21、測，需兩次高于實驗室參考值范圍）3.抗sm陽性4.抗磷脂抗體 ①狼瘡抗凝物陽性②梅毒血清學試驗假陽性 ③抗心磷脂抗體-至少兩倍正常值或中高滴度 ④抗β2 糖蛋白1陽性5.低補體①低C3②低C4③低CH506.在無溶血性貧血者，直接coombs試驗陽性,患者如果滿足下列條件至少一條，則歸類于系統(tǒng)性紅斑狼瘡：1.有活檢證實的狼瘡腎炎，伴有ANA陽性或抗ds-DNA陽性；2.患者滿足分類標準中的4條，其中包括至少一條臨床

22、標準和一條免疫學標準 。在入選的患者中應用此標準，較ACR標準有更好的敏感性(94% vs. 86%)，并與ACR標準有大致相同的特異性(92% vs. 93%)，同時明顯減少誤分類(p=0.0082)。,鑒別診斷,需與抗可溶性抗原（ENA）抗體各種皮炎、癲癇病、精神病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、原發(fā)性腎小球腎炎、藥物性狼瘡、類風濕關節(jié)炎及其他結締組織病等進行鑒別。,SLE病情的判斷,疾病的活動性 常用SLE疾病活動指數(shù)（SLE

23、DAI）進行評估疾病的嚴重性 依據(jù)受累器官的部位和程度，伴心、腦、腎等主要臟器受累，發(fā)生AIHA或血小板減少伴出血傾向時表明病變嚴重 并發(fā)癥 感染、高血壓、糖尿病等合并癥使病情加重,,SLEDAI評分：抽搐（8分）精神異常（8分）腦器質(zhì)性癥狀（8分）視力下降（8分）顱神經(jīng)受累（8分）狼瘡頭痛（8分）腦血管意外（8分）血管炎（8分）關節(jié)炎（4分）肌炎（4分）管型尿（4分）血尿（4分）蛋白尿（4分）膿尿（4分）新

24、出皮疹（2分）脫發(fā)（2分）口腔潰瘍（2分）補體降低（2分）抗dsDNA陽性（2分）發(fā)熱（1分） 血小板減少（1分）白細胞減少（1分） 前10天內(nèi)總分≥10分?疾病活動,六、治療要點,早期診斷、早期治療，個體化治療 治療原則：疾病活動且病情重的患者，予強有力的藥物控制，病情緩解后，則接受維持性治療處理難控制的病例,搶救SLE危重癥處理或防治藥物副作用,1.一般治療,心理治療，使患者對疾病建立樂觀情緒急性活動期要臥床休息

25、避免誘發(fā)因素和刺激 藥物，陽光曝曬和紫外線照射 注意避孕，防治感染,2.糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid, GC）,根據(jù)病情以及對激素的反應行個體化使用 ①不甚嚴重的患者： 糖皮質(zhì)激素劑型：潑尼松或甲潑尼龍； 給藥途徑：口服； 起始劑量：潑尼松0.5-1mg/kg體重；晨起頓服。 減藥時間：病情穩(wěn)定后2周或療程8周內(nèi)； 減藥速度：開始每1-2周減原劑量的10%，減至0.5m

26、g/kg后速度更慢； 理想維持劑量：潑尼松每日10mg。,②重癥SLE患者（急進性腎衰、神經(jīng)精神狼瘡、嚴重溶血性貧血）： 糖皮質(zhì)激素劑型：甲基強的松龍；給藥途徑：靜脈沖擊；起始劑量：甲潑尼龍500-1000mg /靜滴 5%葡萄糖溶液 250ml/qd*3天；沖擊時間：3天，必要時1周后可重復沖擊后治療：同上述病情不甚嚴重的SLE患者；理想維持劑量：潑尼松不超過10mg/天。,激素不良反應 如

27、向心性肥胖、血糖升高、高血壓、誘發(fā)感染、股骨頭無菌性壞死、骨質(zhì)疏松等，應密切監(jiān)測 常用激素的等效劑量 潑尼松5mg、甲潑尼龍4mg、地塞米松0.75mg 大劑量激素聯(lián)用免疫抑制劑治療4～12周，激素在病情允許情況下，宜盡快減小劑量,3.免疫抑制劑,較嚴重的SLE，應用大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑，更好地控制SLE活動，減少SLE暴發(fā)，減少激素； 應監(jiān)測免疫抑制劑的副作用。常用藥物：環(huán)磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤片、環(huán)孢素、嗎替

28、麥考酚酯、羥氯喹、雷公藤多甙片,（1）環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） CTX沖擊療法，每次劑量0.5～1.0g/m2或（10～16mg／kg），每2～4周1次，8次后，改為每3個月1次，至活動靜止后1年 副作用:胃腸道反應、脫發(fā)、肝損害及骨髓抑制等，當血白細胞<3×109／L時，暫停使用,（2）硫唑嘌呤（azathioprine） 療效不及CTX好，適用于中等嚴重病例，臟器功能惡化緩

29、慢者，劑量每日口服1～2mg／kg .副作用：骨髓抑制、肝損害、胃腸道反應。（3）環(huán)孢素（cyclosporin） 大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑使用4～12周，病情仍不改善，應加用環(huán)孢素，每日3～5mg／kg，分2次服，3個月后漸減量，維持治療，注意肝、腎損害,（4）嗎替麥考酚酯 (mycophenolate mofetil，MMF) 可與激素，或其他免疫抑制劑同時應用 （5）羥氯喹(hydroxyc

30、hloroquine) 0.2 bid 對皮疹、關節(jié)痛及輕型患者有效，久服可能對視力有影響.（6）雷公藤總甙(tripterygium Glycosides)10mg tid 有一定療效，不良反應較大，如對性腺的毒性（7）甲氨蝶呤 7.5～10mg，每周口服或靜注。副作用：骨髓抑制，肝腎功能損害，胃腸道反應,4.大劑量免疫球蛋白,IVIG靜脈注射適用于某些病情嚴重而體質(zhì)極度衰弱者或（和）并發(fā)嚴重感染者

31、每日0.4g/kg，靜脈滴注，連用3～5天,藥物治療方案,輕型：以皮損和(或)關節(jié)痛為主，可選用羥氯喹(或氯喹)，輔以非甾體抗炎藥。無效應盡早服用激素，每日潑尼松0.5mg/kg。一般型：有發(fā)熱、皮損、關節(jié)痛及漿膜炎，并有輕度蛋白尿者，潑尼松，每日0.5mg～1mg/kg。重型：伴心、腦、腎等臟器受累，發(fā)生溶貧或血小板減少伴出血傾向時，潑尼松每日1mg／kg或甲潑尼龍沖擊療法，同時免疫抑制劑治療。緩解期：每日晨服潑尼松7.5m

32、g。,SLE與妊娠,SLE具備下列條件者能夠安全妊娠 沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎或心臟損害停用免疫抑制劑3月以上，僅小劑量潑尼松維持，病情緩解半年以上密切監(jiān)測,非緩解期SLE易流產(chǎn)、早產(chǎn)或死胎妊娠可誘發(fā)SLE活動，特別在妊娠早期和產(chǎn)后6周有習慣性流產(chǎn)病史或抗磷脂抗體陽性者，妊娠時應服低劑量阿司匹林（50mg/d）激素通過胎盤時被滅活（但地塞米松和倍他米松例外），不會對胎兒有害，妊娠時及產(chǎn)后一個月內(nèi)均可按病情需要給予激素治療產(chǎn)后避

33、免哺乳,狼瘡性腎炎,（1）發(fā)生情況：SLE腎臟累及發(fā)生率100%，最常見、嚴重的臨床損害，SLE慢性期的主要死因之一。（2）發(fā)病機制：腎臟內(nèi)有循環(huán)免疫符合物或/和原位免疫符合物沉積，介導炎癥反應，導致腎臟損傷。（3）病理：SLE腎炎分腎小球腎炎分I-Ⅵ型，病變進展或適當治療后腎病理類型可以改變。（4）臨床表現(xiàn)：無癥狀或蛋白尿或腎病綜合征或腎炎綜合征表現(xiàn)，晚期為尿毒癥。（5）輔助檢查：見SLE輔助檢查，其中腎活檢病理改變及活動性評