系統(tǒng)性紅斑狼瘡內(nèi)科

1、包頭市第八醫(yī)院 李妍辰,,,,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus, SLE),講授目的和要求,1、掌握SLE的臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和鑒別診斷 及其防治措施2、熟悉SLE的免疫學(xué)檢查3、了解SLE病因、發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn),概述,SLE是表現(xiàn)有多系統(tǒng)損害癥狀的慢性系統(tǒng)性自身免疫病SLE患者血清具有以抗核抗體為主的多種自身抗體以病情緩解和急性發(fā)作交替為特點(diǎn)SLE好發(fā)于20～40歲的育

2、齡女性我國(guó)的患病率為0.7～1/1000,病因,確切病因未明，與多種因素有關(guān)1.遺傳：部分患者親屬中SLE的發(fā)病率高易感基因：如HLA-II類的DR2，DR3頻率異常，并與自身抗體種類和癥狀有關(guān)；DR4減少SLE與狼瘡腎炎的易感性等2.環(huán)境因素：日光、紫外線、藥物、微生物病原體等3.雌激素：發(fā)病在更年期前女性多，男:女=1:9,發(fā)病機(jī)制,病 理,主要病理改變?yōu)檠装Y反應(yīng)和血管異常 中小血管:免疫復(fù)合物沉積,抗體直接侵襲

3、管壁炎癥和壞死，繼發(fā)組織缺血和功能障礙 受損器官的特征性改變 (1)蘇木紫小體 (2)“洋蔥皮樣”病變,臨床表現(xiàn),1、全身癥狀：發(fā)熱、疲倦、體重下降等2、皮膚黏膜：80％患者在病程中出現(xiàn)皮疹頰部蝶形紅斑，最具特征性盤狀紅斑指掌部或甲周紅斑光過(guò)敏(photosensitivity)網(wǎng)狀青斑（livedo reticularis）口腔無(wú)痛性潰瘍(oral ulcers)脫發(fā)（alopecia）雷諾現(xiàn)象(rayn

4、aud's phenomenon),臨床表現(xiàn),與SLE相關(guān)的特殊皮膚類型： ① 亞急性皮膚型紅斑狼瘡 subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE 皮疹廣泛，位于暴露部位，病變淺表，呈對(duì)稱性， 有時(shí)可形成皰狀或大皰狀，愈合不留瘢痕 ② 深層脂膜炎型 panniculitis—lupus profundus 較少見(jiàn)，累及真皮深層及皮下脂肪層

5、不累及表皮，表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié),臨床表現(xiàn),3、漿膜炎：胸腔積液、心包積液4、肌肉骨骼 關(guān)節(jié)痛、紅腫，股骨頭壞死,肌痛，肌炎5、狼瘡腎炎（lupus nephritis, LN)　 約75％患者有LN的臨床表現(xiàn)，尿異常、氮質(zhì)血癥、腎性高血壓、尿毒癥 表現(xiàn)為慢性腎炎型、腎病綜合征型，偶可為急進(jìn)性腎炎型,臨床表現(xiàn),6、心血管心包炎，心肌損害，心瓣膜病，周圍血管病變可有氣促、心前區(qū)不適、心律失常，心力衰竭7、肺35%患

6、者有雙側(cè)中小量胸腔積液狼瘡性肺炎肺間質(zhì)性病變肺動(dòng)脈高壓,8、神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)精神狼瘡（neuropsychiatric lupus，NP） 提示SLE病情活動(dòng) 病變累及腦表現(xiàn)頭痛、嘔吐、偏癱、癲癇、意識(shí)障礙; 幻覺(jué)、妄想、猜疑等精神障礙癥狀脊髓、周圍神經(jīng)均可受累,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),9、消化系統(tǒng)消化系統(tǒng)癥狀與腸壁和腸系膜的血管炎有關(guān)約30%患者有食欲不振、腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水等約40％患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高，

7、少數(shù)并發(fā)急腹癥，如胰腺炎、腸壞死、腸梗阻,臨床表現(xiàn),10、血液系統(tǒng)貧血：見(jiàn)于60%的活動(dòng)期SLE，10%為AIHA，Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性白細(xì)胞減少：40%患者，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體可能陽(yáng)性血小板減少：20%患者，抗血小板抗體陽(yáng)性輕～中度淋巴結(jié)腫大：20%患者，病理示淋巴組織反應(yīng)性增生，少數(shù)為壞死性淋巴結(jié)炎脾大：15%患者11、眼：約15%患者有視網(wǎng)膜血管炎；血管炎可累及視神經(jīng),12.抗磷脂綜合征(antiphospholip

8、id antibody syndrome, APS)臨床表現(xiàn)為動(dòng)脈和（或）靜脈血栓形成，習(xí)慣性自發(fā)性流產(chǎn)，血小板減少，血清抗磷脂抗體陽(yáng)性APS出現(xiàn)在SLE者為繼發(fā)性APS,臨床表現(xiàn),13.干燥綜合征（Sjögren’s syndrome, SS）SS主要累及外分泌腺體的慢性自身免疫性炎癥，分為原發(fā)性和繼發(fā)性約30%的SLE患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為口、眼干燥，腮腺腫大，抗SSA（+），抗SSB（+）,臨床表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室和其

9、他輔助檢查,血常規(guī)異常尿常規(guī)異常：血尿、蛋白尿、管型尿等血生化指標(biāo)異常：白蛋白，球蛋白，嚴(yán)重腎損害者尿素氮，肌酐?血沉增快,一般檢查,自身抗體,（一）抗核抗體譜 1.抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA） ANA是篩選結(jié)締組織病的主要試驗(yàn),見(jiàn)于幾乎所有的SLE患者，特異性低 2.抗dsDNA抗體 診斷SLE的標(biāo)記抗體之一 多出現(xiàn)在SLE的活動(dòng)期,自身抗體,3. ENA抗體（1

10、）抗Sm抗體：診斷SLE的標(biāo)記抗體之一。特異性99％， 敏感性25％。陽(yáng)性不代表疾病活動(dòng)性（2）抗RNP抗體：陽(yáng)性率40％（3）抗SSA(Ro)抗體：往往出現(xiàn)在SCLE、SLE合并干燥綜 合征及新生兒紅斑狼瘡的母親（4）抗SSB(La)抗體：其臨床意義與抗SSA抗體相同（5）抗rRNP抗體：陽(yáng)性說(shuō)明病情活動(dòng)，提示有NP狼瘡或 其他重要內(nèi)臟的損害,（二）抗磷脂抗體：包括抗心脂抗體、狼瘡抗

11、凝物、梅毒血清試驗(yàn)假陽(yáng)性等（三）抗組織細(xì)胞抗體：有抗紅細(xì)胞抗體，Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，抗血小板相關(guān)抗體 抗神經(jīng)原抗體多見(jiàn)于NP狼瘡（四）其他：有少數(shù)的患者血清中出現(xiàn)類風(fēng)濕因子和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體p–ANCA,自身抗體,補(bǔ)體,常用的有總補(bǔ)體（CH50）、C3、C4的檢測(cè) C3下降是SLE活動(dòng)的指標(biāo)之一 C4低下除表示SLE活動(dòng)性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表現(xiàn),病理檢查,一、狼瘡帶試驗(yàn) 用免疫熒光法檢測(cè)

12、皮膚的真皮和表皮交界處有否免疫球蛋白（Ig）沉積帶 SLE的陽(yáng)性率約為50%，狼瘡帶試驗(yàn)陽(yáng)性代表SLE活動(dòng)性,狼瘡帶試驗(yàn)陽(yáng)性,病理檢查,二、腎活檢病理 對(duì)狼瘡腎炎的診斷、治療和預(yù)后估計(jì)均有價(jià)值,LN 的免疫病理表現(xiàn),2003年WHO LN病理分型,動(dòng)脈硬化小動(dòng)脈透明變性,纖維素樣壞死纖維蛋白或血小板血栓,血管病變,間質(zhì)纖維化腎小管萎縮,單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)腎小管壞死水腫,腎小管-間質(zhì)病變,,腎小球硬化纖維性新月體腎

13、小囊黏連,細(xì)胞增生纖維素樣壞死多形核細(xì)胞浸潤(rùn)/核碎裂細(xì)胞性新月體透明樣血栓（少見(jiàn)）白金耳改變蘇木素小體,腎小球病變,慢性化病變,活動(dòng)性病變,,,,,,,LN病理改變的活動(dòng)性評(píng)價(jià),LN病理改變的活動(dòng)性評(píng)價(jià),X線及影像學(xué)檢查,X線平片、MRI、CT有助于早期發(fā)現(xiàn)器官損害 超聲心動(dòng)圖對(duì)心包積液、心肌、心瓣膜病變、肺動(dòng)脈高壓等有較高敏感性而有利于早期診斷,多漿膜腔積液,診斷標(biāo)準(zhǔn),1.顴部紅斑 (Malar rash)2.盤狀紅斑

14、 (Discoid rash)3.光過(guò)敏 (Photosensitivity)4.口腔潰瘍 (Oral ulcers)5.關(guān)節(jié)炎 (Arthritis)6.漿膜炎 (Serositis)7.腎病變 (Renal disorder)8.神經(jīng)系統(tǒng)病變 (Neurologic disorder)9.血液系統(tǒng)異常 (Hematologic disorder)10.免疫學(xué)異常 (Immunologic disorder)(與19

15、82年診斷標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別是此項(xiàng)中將狼瘡細(xì)胞陽(yáng)性改為APL陽(yáng)性) 11.抗核抗體陽(yáng)性 (Positive antinuclear antibodies),如果11項(xiàng)中有≥4項(xiàng)陽(yáng)性者，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷為SLE。其特異性為85％，敏感性為95%,,SLE分類標(biāo)準(zhǔn)(美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)1997年修訂）,SLE病情的判斷,疾病的活動(dòng)性 常用SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）進(jìn)行評(píng)估疾病的嚴(yán)重性 依據(jù)受累器官的部位和

16、程度，伴心、腦、腎等主要臟器受累，發(fā)生AIHA或血小板減少伴出血傾向時(shí)表明病變嚴(yán)重 感染、高血壓、糖尿病等合并癥使病情加重,鑒別診斷,需與各種皮炎、癲癇病、精神病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、原發(fā)性腎小球腎炎、藥物性狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其他結(jié)締組織病等進(jìn)行鑒別,治療,早期診斷、早期治療，個(gè)體化治療 治療原則：疾病活動(dòng)且病情重的患者，予強(qiáng)有力的藥物控制，病情緩解后，則接受維持性治療處理難控制的病例,搶救SLE危重癥處理或防治藥物

17、副作用,1.一般治療,心理治療，使患者對(duì)疾病建立樂(lè)觀情緒急性活動(dòng)期要臥床休息及早發(fā)現(xiàn)和治療感染避免可能誘發(fā)狼瘡的藥物，如避孕藥避免陽(yáng)光曝曬和紫外線照射緩解期才可作防疫注射，但盡可能不使用活疫苗,2.對(duì)癥治療,對(duì)發(fā)熱及關(guān)節(jié)痛者可輔以非甾體類抗炎藥對(duì)有高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松等者應(yīng)予以相應(yīng)治療對(duì)于SLE神經(jīng)精神癥狀可給予相應(yīng)的降顱壓、抗癲癇、抗抑郁等治療,3.藥物治療,1.糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,

18、GC） 根據(jù)病情以及對(duì)激素的反應(yīng)行個(gè)體化使用 對(duì)不甚嚴(yán)重病例，潑尼松每日1mg/kg，晨起頓服至4～8周后逐漸減量，每1～2周減10％， 減至每日0.5mg/kg，減量應(yīng)更慢，再維持量 激素沖擊療法：用于急性暴發(fā)性危重SLE，甲潑尼龍 l000mg/d，連用3天，接著潑尼松治療,不良反應(yīng) 如向心性肥胖、血糖升高、高血壓、誘發(fā)感染、股骨頭無(wú)菌性壞死、骨質(zhì)疏松等，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)常用激素的等效劑量 潑尼松5mg、甲

19、潑尼龍4mg、地塞米松0.75mg大劑量激素聯(lián)用免疫抑制劑治療4～12周，激素在病情允許情況下，宜盡快減小劑量,3.藥物治療,3.藥物治療,2.免疫抑制劑較嚴(yán)重的SLE，應(yīng)用大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑，更好地控制SLE活動(dòng)，減少SLE暴發(fā)，減少激素應(yīng)監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的副作用,免疫抑制劑,（1）環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）CTX沖擊療法，每次劑量10～16mg／kg，每2～4周1次，6次后，改為每3個(gè)月1次，至

20、活動(dòng)靜止后1年副作用:胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝損害及骨髓抑制等，當(dāng)血白細(xì)胞<3×109／L時(shí)，暫停使用,免疫抑制劑,（2）硫唑嘌呤（azathioprine） 療效不及CTX好，適用于中等嚴(yán)重病例，臟器功能惡化緩慢者，劑量每日口服2mg／kg （3）環(huán)孢素（cyclosporin） 大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑使用4～12周，病情仍不改善，應(yīng)加用環(huán)孢素，每日5mg／kg，分2次服，3個(gè)月后漸減量，維持治療

21、，注意肝、腎損害,免疫抑制劑,（4）麥考酚嗎乙酯(mycophenolate mofetil，MMF) 可與激素，或其他免疫抑制劑同時(shí)應(yīng)用（5）羥氯喹(hydroxychloroquine) 對(duì)皮疹、關(guān)節(jié)痛及輕型患者有效，久服可能對(duì)視力有影響（6）雷公藤總甙(tripterygium Glycosides) 有一定療效，不良反應(yīng)較大，如對(duì)性腺的毒性,3.其他藥物治療,大劑量免疫球蛋白 IVIG靜脈注射適

22、用于某些病情嚴(yán)重而體質(zhì)極度衰弱者或（和）并發(fā)嚴(yán)重感染者 每日0.4g/kg，靜脈滴注，連用3～5天血漿置換及免疫吸附干細(xì)胞移植生物制劑：抗CD20單抗，CTLA-4。,4.合并抗磷脂抗體綜合癥的治療,根據(jù)抗磷脂抗體滴度和臨床情況，應(yīng)用阿司匹林或華法林抗血小板抗凝治療。反復(fù)血栓者可能需要長(zhǎng)期或終身抗凝。,藥物治療方案,輕型：以皮損和(或)關(guān)節(jié)痛為主，可選用羥氯喹(或氯喹)，輔以非甾體抗炎藥。無(wú)效應(yīng)盡早服用激素，每日潑尼松0.5mg

23、/kg一般型：有發(fā)熱、皮損、關(guān)節(jié)痛及漿膜炎，并有輕度蛋白尿者，潑尼松，每日0.5mg～1mg/kg重型：伴心、腦、腎等臟器受累，發(fā)生溶貧或血小板減少伴出血傾向時(shí)，潑尼松每日1mg／kg或甲潑尼龍沖擊療法，同時(shí)免疫抑制劑治療。緩解期：每日晨服潑尼松7.5mg,SLE與妊娠,SLE具備下列條件者能夠安全妊娠 沒(méi)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎或心臟損害停用免疫抑制劑3月以上，僅小劑量潑尼松維持，病情緩解半年以上密切監(jiān)測(cè)非緩解期SLE易流產(chǎn)、

24、早產(chǎn)或死胎妊娠可誘發(fā)SLE活動(dòng)，特別在妊娠早期和產(chǎn)后6周有習(xí)慣性流產(chǎn)病史或抗磷脂抗體陽(yáng)性者，妊娠時(shí)應(yīng)服低劑量阿司匹林（50mg/d）激素通過(guò)胎盤時(shí)被滅活（但地塞米松和倍他米松例外），不會(huì)對(duì)胎兒有害，妊娠時(shí)及產(chǎn)后一個(gè)月內(nèi)均可按病情需要給予激素治療產(chǎn)后避免哺乳,預(yù) 后,生存率 5年約85%，10年約75%，20年約68%有下述者預(yù)后差 ①血肌酐已升高；②高血壓；③心肌損害伴心功能不全；④嚴(yán)重NP狼瘡死亡原因