以時間反應(yīng)特性監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)狀態(tài)的研究.pdf

1、人類對哺乳動物聽覺系統(tǒng)的現(xiàn)有認識表明,相對于其他感覺系統(tǒng),聽覺神經(jīng)系統(tǒng)參與處理聲音信息的功能單位復(fù)雜而龐大。面對外界的聲音刺激,聽覺神經(jīng)系統(tǒng)各級功能單位各司其職、通力合作、緊密配合,高度靈敏、高度精密地實現(xiàn)對聲音的感知。這個龐大的功能單位主要包括毛細胞、耳蝸核、上橄欖復(fù)合體,外側(cè)丘系核,下丘,內(nèi)側(cè)膝狀體和聽皮層等聽覺功能核團,對這些功能核團工作機制的研究是我們窺探聽覺神秘世界的必要環(huán)節(jié)。
　　 然而,聽覺系統(tǒng)對我們來說就是一個暗

2、箱,我們只能通過觀察一些簡化的聲音刺激與誘發(fā)的響應(yīng)之間的關(guān)系來推測解讀這個暗箱的內(nèi)部機制。如果生物體的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)用一個傳遞函數(shù)F來表示,刺激聲音作為輸入變量用X來表示,而神經(jīng)系統(tǒng)的響應(yīng)作為輸出變量用Y來表示,則這三者的關(guān)系可表示為:Y=F(X)。輸入變量X的改變主要包括刺激聲音的聲壓包絡(luò)、頻率和方位等信息,而輸出變量根據(jù)觀察角度的不同可以是亞細胞水平的突觸電位、或者是單細胞水平的動作電位、或者是多個細胞水平的局部電位、或者是神經(jīng)系統(tǒng)水

3、平的誘發(fā)電位。一般來說,對于給定的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài),如果輸入變量X改變(主要包括強度、頻率、方位等),那么輸出變量Y會伴隨著相應(yīng)的改變；對于給定的輸入變量X,如果聽覺神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)F發(fā)生改變,那么輸出變量Y也會伴隨著相應(yīng)的改變。
　　 對于聽覺神經(jīng)系統(tǒng)的輸入、輸出和系統(tǒng)傳遞函數(shù)三者之間關(guān)系的問題,一直是聽覺系統(tǒng)研究的前沿問題。對這三者關(guān)系的理解有利于我們揭示這個神秘的暗箱的內(nèi)部規(guī)律和利用其規(guī)律去為基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用服務(wù)。
　

4、　 (一)
　　 基于三種時間積分閾值模型分別對90個小鼠下丘神經(jīng)元的聽覺刺激響應(yīng)的數(shù)據(jù)的計算比較,我們認為“時間阻容積分閾值模型”是一個能更好解釋FSL閾值機制的模型。并且,模型中的重要參數(shù)響應(yīng)閾值T和固有延時mFSL是表征給定聽覺神經(jīng)元的特征量。
　　 一般來說,給予合適的聲音刺激,聽覺神經(jīng)通路各級核團都有相應(yīng)的響應(yīng),并且響應(yīng)的特征與聲音的物理參數(shù)高度相關(guān)。那么對于給定的一段聲音,其主要特征在聽覺神經(jīng)系統(tǒng)中是怎么編

5、碼的呢?這是一個一直有爭議的問題。早期的研究用動作電位數(shù)(spike count,SC:單次刺激平均產(chǎn)生的動作電位個數(shù))來編碼刺激聲音的參數(shù)與響應(yīng)之間的關(guān)系。但最近的研究表明用第一動作電位的潛伏期(FSL)來編碼聲音參數(shù)更精確。
　　 FSL編碼理論面臨著一個問題:第一動作電位是怎么被觸發(fā)的?目前,公認的觀點認為第一動作電位是刺激聲音包絡(luò)的主體函數(shù)對時間的積分達到某個閾值而觸發(fā),而根據(jù)對聽覺信息傳遞過程中的不同理解而提出了不同主

6、體函數(shù)。Heil認為主體函數(shù)可能為聲壓的某種指數(shù)函數(shù),提出了“時間指數(shù)積分閾值模型”(模型一),他進一步研究認為指數(shù)q=1,并提出了主體函數(shù)為聲壓的線性函數(shù)的“時間漏積分閾值模型”(模型二)。我們認為,對聲音信息的傳遞起主導(dǎo)作用的是可能是龐大的阻容網(wǎng)絡(luò),因此提出了“時間阻容積分閾值模型”(模型三)。利用90個小鼠下丘神經(jīng)元的聽覺刺激響應(yīng)的數(shù)據(jù),我們分別比較了三種模型的模型估計參數(shù)和模型估計值的異同點。
　　 在模型計算過程中,我

7、們用模型估計值(Predicted FSL)對測量值(MeasuredFSL)的變異系數(shù)CVL作為模型最佳參數(shù)的判別條件,在模型參數(shù)動態(tài)變動過程中,CVL最小值對應(yīng)的模型參數(shù)被認為是模型的最佳估計參數(shù)。
　　 從模型估計值來看,相對于其他兩種模型,模型三的模型估計值更接近測量值；從模型參數(shù)來看,模型一和模型二估計參數(shù)中都出現(xiàn)某些量之間有相關(guān)性,例如，模型一中指數(shù)q與閾值Tq相關(guān)，固有延時mFSLq與指數(shù)q相關(guān)；模型二中泄露聲壓P

8、0與閾值TP0相關(guān)；而模型三中的所有估計參數(shù)相互獨立。因此我們認為“時間阻容積分閾值模型”是其它兩種模型是更合適用來解釋FSL觸發(fā)的閾值機制的模型?；谠撃Ｐ?，我們認為響應(yīng)閾值T由內(nèi)毛細胞阻容特性和有效時間(FSL-mFSL)確定，并且T與聽覺靈敏度相關(guān)。
　　 顯然，模型參數(shù)響應(yīng)閾值T與固有延時mFSL只表征神經(jīng)元特定反應(yīng)狀態(tài)的性質(zhì)。假如神經(jīng)元的這些特征量隨反應(yīng)狀態(tài)的改變而改變，那么我們就可以通過監(jiān)測這些特征量的變化量來監(jiān)測聽

9、覺神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)狀態(tài)的變化趨勢。
　　 (二)
　　 基于戊巴比妥鈉麻醉改變小鼠神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的動物模型，我們連續(xù)觀察聽覺誘發(fā)局部電位在麻醉過程中的變化，并根據(jù)聽覺誘發(fā)局部電位特征指標(biāo)的改變來研究麻醉對小鼠神經(jīng)系統(tǒng)響應(yīng)狀態(tài)的影響。
　　 在實驗過程中，我們連續(xù)記錄了麻醉過程中20只小鼠下丘的7個強度水平的短純音誘發(fā)的局部電位。實驗分為兩個階段：第一階段確定記錄電極尖端對應(yīng)神經(jīng)元群的最佳響應(yīng)頻率；第二階段從第二次麻醉

10、起始時刻開始記錄，每lO分鐘為一個記錄時段，每個記錄時段記錄一組刺激強度依賴的聽覺誘發(fā)局部電位波形。在Matlab軟件平臺中識別出每個記錄時段的每個刺激條件對應(yīng)的聽覺誘發(fā)局部電位的P1潛伏期和P1-N1幅度，并分別做出每個動物麻醉過程中的刺激強度依賴潛伏期-時間函數(shù)與幅度-時間函數(shù)，和記錄時段依賴的潛伏期-強度函數(shù)與幅度-強度函數(shù)。
　　 小鼠腹膜內(nèi)注射麻醉藥后，由于麻醉藥的擴散、吸收和代謝，血藥濃度先是逐漸增加，達到最大值后逐

11、漸降低。在給藥后的整個麻醉過程中，戊巴比妥鈉對神經(jīng)系統(tǒng)的作用與血藥濃度平行變化，即其對神經(jīng)系統(tǒng)的抑制程度應(yīng)該是一個逐漸增加達到一個最大值后又緩慢恢復(fù)的過程。我們的結(jié)果顯示，在這個過程中，聽覺誘發(fā)局部電位的潛伏期-時間函數(shù)與血藥濃度變化趨勢相似，也是先逐漸遞增，達到峰值后再逐漸遞減，而幅度-時間函數(shù)卻變化規(guī)律比較復(fù)雜，很少有跟這個趨勢匹配的。因此我們認為聽覺誘發(fā)局部電位潛伏期是描述麻醉誘導(dǎo)的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)改變的合適的指標(biāo)。
　　 進

12、一步分析表明,相對于單刺激強度的聽覺誘發(fā)局部電位潛伏期,潛伏期-強度函數(shù)能更準(zhǔn)確地反映麻醉誘導(dǎo)的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)變化。麻醉誘導(dǎo)的潛伏期-強度函數(shù)的改變主要表現(xiàn)在不同記錄時段的曲線的相對偏移量上,包括潛伏期坐標(biāo)軸偏移量和強度坐標(biāo)軸偏移量。
　　 為了擬合出記錄時段依賴的潛伏期.強度函數(shù)的相對偏移量,我們利用了“擬合雙坐標(biāo)偏移量算法”。該算法所得結(jié)果的可信度由兩點保證:一是選擇合適的擬合函數(shù),使每個潛伏期-強度曲線都能得到比較高的擬

13、合度；二是選擇合適的參考曲線,使擬合結(jié)果受隨機誤差影響小。本實驗中我們選擇指數(shù)函數(shù)為擬合函數(shù),選擇平均潛伏期-強度函數(shù)對應(yīng)的曲線作為參考曲線。我們的結(jié)果表明,95.2％(295/310)的函數(shù)的擬合度R2值大于0.95,并且所有潛伏期-強度函數(shù)相對于各自偏移量的平移后,都很大程度上與所選參考曲線重合,因此擬合雙坐標(biāo)偏移量算法的結(jié)果可信度高。
　　 基于擬合雙坐標(biāo)偏移量算法,我們得到每只動物麻醉過程中的潛伏期偏移-時間函數(shù)和強度偏

14、移-時間函數(shù)。進一步分析發(fā)現(xiàn),潛伏期偏移-時間函數(shù)代表了麻醉過程中麻醉誘導(dǎo)的聽覺固有延時隨時間的變化,而幅度偏移-時間函數(shù)代表麻醉過程中麻醉誘導(dǎo)的聽覺強度靈敏度隨時間的變化。擬合結(jié)果顯示,麻醉過程中,戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的聽覺神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的改變包括聽覺固有延時的改變和聽覺強度靈敏度的改變,并且這些改變都具有濃度依賴性。
　　 戊巴比妥鈉誘導(dǎo)聽覺固有延時的改變可能來源于麻醉對神經(jīng)纖維的傳遞延遲和突觸傳遞固有延遲的影響；而戊巴比妥鈉誘導(dǎo)聽

15、覺靈敏度的改變可能來源于麻醉改變突觸前膜突觸單位動作電位釋放的遞質(zhì)的量(降低興奮性遞質(zhì)和增強抑制性遞質(zhì)),改變突觸后膜受體與遞質(zhì)結(jié)合的敏感性和改變突觸后膜的閾值。
　　 固有延時與刺激強度無關(guān),其代表了給定聽覺神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一種固有特性,因此麻醉對聽覺固有延時的改變給我們提供了一個直接觀察麻醉對神經(jīng)系統(tǒng)影響程度的量化指標(biāo)。甚至,經(jīng)過與聽覺誘發(fā)電位在麻醉深度監(jiān)護方面應(yīng)用的比較,我們認為麻醉誘導(dǎo)的固有延時的改變與麻醉深度有更好的相關(guān)性。

16、麻醉誘導(dǎo)的聽覺固有延時和靈敏度的改變有一定相關(guān)性,這種相關(guān)性可能來源于特定神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)狀態(tài)下的刺激與響應(yīng)的關(guān)系中。
　　 (三)
　　 基于我們的研究,我們得到以下主要結(jié)論:
　　 1、對于給定的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)狀態(tài),“時間阻容積分閾值模型”是比“時間指數(shù)積分閾值模型”和“時間漏積分閾值模型”更好的解釋小鼠下丘神經(jīng)元第一動作電位響應(yīng)閾值的模型。
　　 2、固有延時和于響應(yīng)閾值相關(guān)的聽覺靈敏度能系統(tǒng)性地表征戊巴