抗癌藥物納米粒載體系統(tǒng)的制備及其性能研究.pdf

1、本文研究了生物降解聚合物納米粒載藥系統(tǒng)。論文對(duì)納米粒的制備、表征，載藥納米粒的體外藥物釋放行為、體外抑瘤活性和藥代動(dòng)力學(xué)等進(jìn)行了研究。具體內(nèi)容摘要如下： 1.載阿霉素殼聚糖納米粒(1)通過對(duì)一系列影響殼聚糖納米粒粒徑因素的研究，確定了以離子交聯(lián)法制備粒徑較小殼聚糖納米粒的最佳條件。在最佳條件下制得的納米粒粒徑最小，體積平均粒徑為183nm，粒徑分布較集中，可滿足納米粒載藥體系的要求。經(jīng)TEM觀察，粒子成球性好。紅外光譜研究顯示，

2、殼聚糖分子的氨基與TPP的磷酸基之間有較強(qiáng)的靜電結(jié)合作用。 (2)采用先使阿霉素與TPP形成復(fù)合物，再將其包封于殼聚糖納米粒中的方法可使阿霉素包封率大幅度提高。確定了制備高包封率載阿霉素殼聚糖納米粒的最佳條件。在優(yōu)化條件下制備的殼聚糖載阿霉素納米粒，阿霉素包封率為82.73％，載藥量17.2％，納米粒體積平均粒徑為193nm，粒子成球性好，粒徑分布均勻。納米粒表面電位值為+52.1mV，粒度穩(wěn)定性好，長時(shí)間放置粒徑無變化。

3、 (3)載阿霉素殼聚糖納米粒的體外釋放研究表明：阿霉素的體外釋放呈三段模式，先是初期的快速釋放，接著是一近勻速釋放，最后是緩慢和持續(xù)的長時(shí)間釋放。按Higuchi方程能較好地描述殼聚糖納米粒的體外釋放曲線，納米粒具有良好的緩釋作用。阿霉素用量、殼聚糖脫乙酰度及分子量對(duì)納米粒阿霉素釋放速度有影響。 (4)用四唑鹽(MTT)比色法研究了載阿霉素殼聚糖納米粒的體外抑瘤活性，與阿霉素注射劑相比，載阿霉素殼聚糖納米粒可提高阿霉素的生物利

4、用度。 2.載紫杉醇聚乳酸(PLA)和聚乙交酯丙交酯(PLGA)納米粒(1)研究了制備PLA和PLGA納米粒的二元溶劑分散法。研究中用濁點(diǎn)滴定法闡明了乙醇加入丙酮溶液中對(duì)納米粒粒徑和產(chǎn)率的影響。研究表明納米粒產(chǎn)率隨丙酮溶液中乙醇量的增加而提高，并當(dāng)乙醇量接近PLA、PLGA濁點(diǎn)時(shí)達(dá)最大，而納米粒粒徑卻隨丙酮溶液中乙醇量的增加而減小，并當(dāng)乙醇量接近PLA、PLGA濁點(diǎn)時(shí)達(dá)最小。 確定了制備PLA和PLGA聚合物納米粒的最佳

5、條件，在優(yōu)化條件下，不同聚合物制備的納米粒產(chǎn)率均大于90％，平均粒徑在130～180nm之間，并有較窄的粒度分布。 PLA、PLGA聚合物納米粒達(dá)臨界絮凝點(diǎn)(CFPT)時(shí)，電解質(zhì)Na2SO4濃度都大于0.7mol/L，遠(yuǎn)高于血液中電解質(zhì)的濃度，說明它們都能在血液電解質(zhì)濃度下穩(wěn)定存在。對(duì)納米粒脂肪酶降解的研究表明：隨著聚合物分子中羥基乙酸比例的增大，聚合物納米粒降解速度加快；酶濃度增加，納米粒降解速度也加快；納米粒的酶降解是在納米

6、粒表面和內(nèi)部同時(shí)發(fā)生的，納米粒的降解為均相降解。 (2)研究確定了制備載紫杉醇聚合物納米粒的最佳條件。在優(yōu)化制備條件下，用不同分子量、共聚比的聚合物制備的載紫杉醇納米粒的紫杉醇包封率均可達(dá)90％，并具有較高載藥量。 不同聚合物制備的載紫杉醇納米粒粒徑與空白納米粒粒徑相近，其平均粒徑均在130～180nm之間，并有較窄的粒度分布。DSC分析說明紫杉醇在納米粒中是以分子分散的無定形狀態(tài)狀態(tài)存在。載紫杉醇納米粒穩(wěn)定性研究表明，

7、納米粒能長期穩(wěn)定分散存在，長期放置后其粒徑及其分布均無明顯改變。 由于PLA、PLGA聚合物分子中羧基的存在，載紫杉醇納米粒和空白納米粒的表面電位均為負(fù)值。經(jīng)DSPE-PEG修飾后，由于PEG長鏈對(duì)納米粒負(fù)電性的掩蔽作用，納米粒表面電位減小，納米粒的粒徑略有增大的趨勢(shì)。 (3)載紫杉醇納米粒的體外釋放研究表明納米粒具有較好的緩釋作用，按Higuchi方程更能較好地描述載紫杉醇納米粒的體外釋放曲線。用不同聚合物或不同表面活

8、性劑用量制備的載紫杉醇納米粒均可連續(xù)地以不同的速度釋放紫杉醇。 (4)用四唑鹽比色法研究了載紫杉醇納米粒的體外抑瘤活性，與紫杉醇注射劑相比，載紫杉醇納米粒可提高紫杉醇的生物利用度，紫杉醇包封于納米粒后其活性沒有降低，而且可以從納米粒中逐漸釋放出來而在更長的時(shí)間內(nèi)作用于癌細(xì)胞。另外采用載紫杉醇納米粒的形式給藥，無需使用對(duì)人體有不良副作用的聚羥乙基蓖麻油(CremophorEL)，更加有益于紫杉醇的臨床應(yīng)用。 (5)以市售的