銀杏內(nèi)酯PELGE納米粒的研究.pdf

1、銀杏內(nèi)酯(Ginkgolides，簡(jiǎn)稱GG)是從銀杏葉中提取而得的萜內(nèi)酯類有效部位，是傳統(tǒng)的銀杏葉提取物的重要活性成分，是僅在銀杏葉中發(fā)現(xiàn)的一類具有特殊結(jié)構(gòu)及藥理活性的重要成分。它能與血小板活化因子(PAF)受體“楔合”而競(jìng)爭(zhēng)性抑制拮抗PAF，是PAF受體專一、高效的強(qiáng)抑制劑，可以選擇性拮抗由PAF誘導(dǎo)的血小板聚集，可有效防止血小板聚集和血栓的形成。在臨床上可用于冠心病、腦血栓、腦缺血、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和哮喘等病的治療，白果內(nèi)酯抗PAF作用

2、弱，但具較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用。與傳統(tǒng)銀杏葉提取物相比，銀杏內(nèi)酯治療作用更加專一，毒副成份更少，使用劑量更小。銀杏內(nèi)酯在人體內(nèi)的消除半衰期一般為2～3h，一般需要長(zhǎng)期用藥。本文旨在研究能夠提高銀杏內(nèi)酯生物利用度，并延長(zhǎng)其體內(nèi)循環(huán)時(shí)間的PELGE納米粒；優(yōu)選包封率較高、巨噬細(xì)胞攝取率較小的PELGE；制備其凍干制劑：考察其體外釋放特性；研究其體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)。 比較了羅丹明123-PLGA納米粒和羅丹明123-PELGE納米粒的體外巨噬

3、細(xì)胞攝取特性，考察了不同百分含量PEG、不同分子量PEG對(duì)PELGE納米粒細(xì)胞攝取的影響，最后考察了不同濃度F<,68>修飾的PELGE納米粒巨噬細(xì)胞攝取的特性。與PLGA納米粒相比，PELGE納米粒顯示良好躲避巨噬細(xì)胞吞噬的能力，預(yù)示其具有良好的體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)特性。PEG百分含量和分子量對(duì)巨噬細(xì)胞攝取有較大影響，PELGE與3％F<,68>合用效果更好。 采用“共沉淀法”制備了銀杏內(nèi)酯PELGE納米粒(GG-PELGE-NP)，通

4、過單因素考察和正交設(shè)計(jì)優(yōu)選GG-PELGE-NP的最佳處方，并建立了測(cè)定其包封率和載藥量的方法。所制備的GG-PELGE-NP包封率為66.95±1.72％；Zeta電位為-28～-33mV：體均粒徑為123～131nm。透射電鏡照片顯示GG-PELGE-NP為圓整的球形，粒徑分布較均勻。以2.5％乳糖和2.5％海藻糖溶液作為凍干保護(hù)劑，成功制得GG-PELGE-NP的凍干制劑：凍干前后包封率、粒徑、Zeta電位變化較?。辉俜稚⑿粤己?。

5、采用DSC法考察了GG-PELGE-NP凍干制劑的性質(zhì)，結(jié)果表明GG-PELGE-NP中形成了新的物相。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，GG-PELGE-NP凍干劑在室溫及4℃放置三個(gè)月穩(wěn)定性良好。 測(cè)定了銀杏內(nèi)酯在不同溶液中的溶解度，選擇增溶效果較好的釋放介質(zhì)。采用透析袋法考察了GG-PELGE-NP的體外釋放特性，與銀杏內(nèi)酯溶液相比，GG-PELGE-NP顯示良好的體外緩釋作用。 SD大鼠以8.79mg/kg的劑量分別舌下靜

6、脈注射給予GG-PELGE-NP與銀杏內(nèi)酯溶液(GG-Sol)后，GG-PELGE-NP組與GG-Sol組相比半衰期明顯延長(zhǎng)，AUC顯著增大。其中GA的t<,1/2β>由1.10h延長(zhǎng)至3.87h；GB的t<,1/2β>由1.68h延長(zhǎng)至4.63h；GC的t<,1/2β>由0.49h延長(zhǎng)至3.01h；BB的t<,1/2β>由0.92h延長(zhǎng)至4.93h。其中GA的AUC<,0～8>由1223.18 ng．mL<'-1>．h增加至2661.

7、35 ng．mL<'-1>．h；GB的AUC<,0～8>由416.47 ng．mL<'-1>．h增加至2756.01 ng．mL<'-1>．h; GC的AUC<,0～8>由463.88 ng．mL<'-1>．h增加至2805.26 ng．mL<'-1>．h; BB的AUC<,0～8>由394.62ng．mL<'-1>．h增加至2211.56 ng．mL<'-1>．h。故GG-PELGE-NP組與GG-Sol組相比，其AUC約為GG-So