穿心蓮內酯衍生物ATC-Ⅱ固體脂質納米粒給藥系統研究.pdf

1、穿心蓮Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees為是我國傳統中草藥，具有清熱解毒，涼血消腫之功效。近年來的研究表明以穿心蓮內酯為代表的二萜內酯類成分具有廣譜的抗癌活性，本課題組合成了穿心蓮內酯衍生物ATC-Ⅱ，發(fā)現其具有非常顯著的抗腫瘤活性。
　　 課題以山崳酸甘油酯(Compritol888ATO)為載體材料，以泊洛沙(polonamer-188)為乳化劑，采用高壓乳勻法制備了穿心蓮內酯類衍生ATC

2、-Ⅱ固體脂質納米(ATC-Ⅱ-SLN)，為達到提高ATC-Ⅱ口服生物利用，制備了ATC-Ⅱ-SLN并對其工藝條件進行優(yōu)化，考察在大鼠體內的藥動學特征、灌胃給藥后小鼠體內組織靶向性評價、體內抗腫瘤作用進行初步評價。
　　 用冷-勻質法制備SLN，采用星點設計.效應面法優(yōu)化ATC-Ⅱ固體脂質納米粒處方工藝。以包封率、粒徑、Zeta電位為評價指標，考察藥質比、乳化劑濃度、勻質壓力因素對制備工藝的影響。最終確立了制備ATC-Ⅱ-SLN的

3、處方(載體與藥量的比(A)為9.0％、乳化劑濃度(B)1.5％和勻質壓力(C)55MPa，循環(huán)5次)，所得到的ATC-Ⅱ-SLN包封率、粒徑、Zeta電位分別為95.55％、243.13nm、-33.5mV。采用透析法研究ATC-Ⅱ-SLN的體外釋放機理。其釋放機制符合Riger-Peppas方程，擴散指數n=0.461，介于0.43～0.85之間，說明ATC-Ⅱ-SLN釋藥符合non-Fick’s擴散機制，藥物擴散和脂質骨架溶蝕協同作

4、用。
　　 考察了ATC-Ⅱ-SLN在大鼠體內生物利用度。采用3p97對測定結果進行處理，確定最佳房室模型，求算藥動學參數，結果表明，ATC-Ⅱ-SLN在體內的藥物動力學過程符合二室模型，對主要的藥動學參數進行統計學檢驗，結果表明，Cmax、AUC、MRT、CLs均有顯著性差異(P<0.01)，以公式：F％=AUCSLN/AUC×100,計算ATC-Ⅱ-SLN的相對生物利用度，結果ATC-Ⅱ-SLN的相對生物利用度為389.1％

5、，延長了藥物在生物體內的作用時間。
　　 選用小鼠為動物模型，考察了灌胃給藥ATC-Ⅱ-SLN后，ATC-Ⅱ-SLN在體內的分布情況，統計學結果表明，ATC-Ⅱ-SLN顯著的提高藥物在肝臟中的濃度。為了定量的評價ATC-Ⅱ-SLN在體內的靶向性，引入以下參數：總體靶向效率(overalltargetingefficiency，TEe)，靶向指數(targetingindex，TI)，相對總體靶向效率(relativeoveral

6、ltargetingefficiency，RTe。)等參數。與ATC-Ⅱ混懸液相比，ATC-Ⅱ-SLN在肝臟中的TE、TI、RTe。值分別為50.63％.3.400、338.082％、藥物在肝臟中的MRT提高了1.136倍。實驗結果表明，ATC-Ⅱ-SLN具改變藥物在體內的分布情況。
　　 采用動物移植性腫瘤實驗法，將4T-1小鼠乳腺癌細胞接種于BALB/c小鼠皮下，進行體內抑瘤試驗，考察ATC-Ⅱ-SLN和ATC-Ⅱ給藥后對實