穿心蓮內(nèi)酯衍生物ATC-Ⅱ脂質(zhì)體的研究.pdf

1、脂質(zhì)體(liposome)亦稱類脂小球，是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層中而形成的微型泡囊，由不溶性的磷脂為主要膜材并加入膽固醇等附加劑組成。脂質(zhì)體具有類似生物膜的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，可將難溶性藥物包載在類脂雙分子夾層中達(dá)到增溶目的，并可改變被包載藥物的體內(nèi)分布，降低毒副作用，提高藥物治療指數(shù)，特別適用于難溶性抗腫瘤藥物的靶向治療。脂質(zhì)體作為新型的藥物劑型可以達(dá)到提高藥品安全性、有效性、穩(wěn)定性和患者順應(yīng)性，降低藥品不良反應(yīng)的目的，所以日益受

2、到國內(nèi)外醫(yī)藥界的廣泛重視。
　　 穿心蓮內(nèi)酯(andrograpHolide)是爵床科植物穿心蓮[AndrograpHis paniculata(Burm.f)Nees]中提取的二萜內(nèi)酯類化合物，具有抗菌解熱、止咳平喘等作用，臨床上可用于呼吸道炎癥和細(xì)菌類痢疾的治療?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。本課題組前期合成得到穿心蓮內(nèi)酯衍生物ATC-Ⅱ，研究發(fā)現(xiàn)其具有明顯的抗腫瘤作用，但其水溶性低，口服吸收差

3、，生物利用度低，影響藥效發(fā)揮。
　　 針對(duì)穿心蓮內(nèi)酯衍生物ATC-Ⅱ水溶性降低，生物利用度低的問題，我們將其制備成脂質(zhì)體，并考察了制備方法、處方組成和制備工藝等因素對(duì)ATC-Ⅱ脂質(zhì)體包封率的影響，并對(duì)其藥劑學(xué)性質(zhì)和靜脈注射后大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及小鼠尾靜脈注射后的組織分布進(jìn)行了系統(tǒng)研究。
　　 采用薄膜分散法制備，對(duì)ATC-Ⅱ脂質(zhì)體的處方和制備工藝進(jìn)行了單因素考察，影響較大的因素為藥脂比，膽固醇與磷脂的比及水化體積。在此基

4、礎(chǔ)上以包封率、載藥量及平均粒徑為指標(biāo)，利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)優(yōu)化了處方及工藝。建立了ATC-Ⅱ脂質(zhì)體含量測定的HPLC方法。用超濾法測定ATC-Ⅱ脂質(zhì)體的包封率。根據(jù)優(yōu)化處方工藝制得ATC-Ⅱ脂質(zhì)體的平均粒徑為(146.3±2.47)nm，包封率為(88.54±1.12)％，載藥量為(3.16±0.06)％。對(duì)ATC-Ⅱ脂質(zhì)體進(jìn)行了藥劑學(xué)性質(zhì)研究，結(jié)果表明制得的ATC-Ⅱ脂質(zhì)體具有較好的穩(wěn)定性。對(duì)ATC-Ⅱ脂質(zhì)體進(jìn)行了體外釋放研究，結(jié)果表明ATC

5、-Ⅱ脂質(zhì)體具有緩釋作用，體外釋放以Riger-Peppas方程擬合最優(yōu)，說明藥物通過脂質(zhì)層擴(kuò)散釋放。
　　 研究了大鼠尾靜脈注射ATC-Ⅱ脂質(zhì)體和ATC-Ⅱ溶液劑后的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)，同時(shí)采用3p97藥動(dòng)學(xué)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果表明ATC-Ⅱ脂質(zhì)體和ATC-Ⅱ溶液劑的體內(nèi)分布過程均符合二室模型，消除半衰期T1/2β分別為7.07h和5.14h；清除率CL分別為0.0091mg/kg/h/(μg/mL)和0.0163mg/kg/h

6、/(μg/mL)，這表明將ATC-Ⅱ包封于脂質(zhì)體中后具有緩釋作用。ATC-Ⅱ脂質(zhì)體和ATC-Ⅱ溶液劑的AUC分別為102.87(μg/mL)*h和52.84(μg/mL)*h，平均滯留時(shí)間MRT分別為7.44h和6.03h，結(jié)果表明與溶液劑相比，ATC-Ⅱ脂質(zhì)體能夠提高藥物的生物利用度，延長藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。
　　 研究了小鼠尾靜脈注射后ATC-Ⅱ的組織分布，結(jié)果表明與ATC-Ⅱ溶液劑相比，脂質(zhì)體在血漿，肝和脾中的分布增加最明