穿心蓮內(nèi)酯衍生物ISA的混合膠束系統(tǒng)研究.pdf

1、穿心蓮內(nèi)酯衍生物ISA為本課題組合成得到的穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)修飾物，前期研究發(fā)現(xiàn)該化合物具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，但其水溶性較差，生物利用度低，制約藥效的發(fā)揮。
　　 為增加ISA在水中的溶解度，提高其生物利用度，本研究以脫氧膽酸鈉和大豆磷脂為載體，采用薄膜水化法制備ISA膽鹽/磷脂混合膠束(ISA-BS/PC-MM)。在單因素考察的基礎(chǔ)上，選擇投藥量，載體比和載體濃度3個(gè)顯著影響膠束形成的因素作為考察因素，以藥物濃度，包封率和載藥量作

2、為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化處方。最終確立ISA-BS/PC-MM的優(yōu)化處方為：當(dāng)水化體積為10mL時(shí)，投藥量為10mg，載體比為3.47，載體濃度為16.73mg·mL-1。優(yōu)化得到的ISA-BS/PC-MM藥物濃度為(0.87±0.03)mg·mL-1，包封率為(86.34±1.23)％，載藥量為(4.87±0.78)％，平均粒徑為148.3nm，多相分散系數(shù)為0.294，Zeta電位為-32.9mV。采用透析法考察ISA

3、-BS/PC-MM的體外釋放行為。與ISA混懸液相比，ISA-BS/PC-MM的釋藥較快。ISA混懸液和ISA-BS/PC-MM的釋藥過(guò)程均符合Rither-Peppas方程，釋藥機(jī)制為擴(kuò)散釋放。
　　 將ISA混懸液和ISA-BS/PC-MM按劑量18.4mg·kg-1(以ISA計(jì))灌胃給予大鼠，測(cè)定0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，12h時(shí)的血藥濃度，采用3P87藥代動(dòng)力學(xué)程序處理數(shù)據(jù)，考察大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。結(jié)果顯

4、示，ISA混懸液與ISA-BS/PC-MM灌胃給藥后血藥濃度均符合二室模型。與ISA混懸液相比，ISA-BS/PC-MM的吸收速度常數(shù)Ka增加，達(dá)峰時(shí)間Tmax縮短，達(dá)峰濃度Cmax增加，說(shuō)明膠束給藥后藥物釋放快，有利于藥物吸收；體內(nèi)滯留時(shí)間MRT和消除半衰期t1/2β延長(zhǎng)，清除率CL降低，分布體積V減小，提示膠束可有效延長(zhǎng)藥物在血液中的循環(huán)；藥時(shí)曲線下面積AUC0-12h增大，表明膠束可以有效提高ISA的生物利用度。
　　 將

5、ISA混懸液和ISA-BS/PC-MM按劑量36.8mg·kg-1(以ISA計(jì))灌胃給予小鼠，測(cè)定0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，12h時(shí)各組織的藥物濃度，采用3P87藥代動(dòng)力學(xué)程序處理數(shù)據(jù)，考察小鼠體內(nèi)組織分布特征，并進(jìn)行靶向性評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，與ISA混懸液相比，小鼠灌胃給予ISA-BS/PC-MM后藥物在血漿、肺和。腎的分布明顯增加，在心、肝和脾的分布明顯下降。特別是在肺部的增加最為明顯，顯示出一定的肺靶向作用，提示膠束有