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文檔簡(jiǎn)介
1、近年來(lái)國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了大量基于納米載體的肺部給藥研究,和其他納米載體相比,固體脂質(zhì)納米粒(SLN)因具有良好的生理相容性和體內(nèi)可降解性。因此從安全性方面考慮,SLN更適合作為肺部傳遞藥物的載體。將SLN用于肺部給藥不僅可以起到肺部緩釋作用,而且能發(fā)揮肺部給藥特有的優(yōu)勢(shì),但有關(guān)SLN肺部給藥的適用性研究相對(duì)較少,因此本研究以香豆素-6、魚(yú)腥草揮發(fā)油等為模型藥物,旨在對(duì)SLN作為肺部給藥載體在霧化吸入液、干粉吸入劑、吸入氣霧劑的應(yīng)用進(jìn)行研究。<
2、br> 首先,本論文分別采用熒光酶標(biāo)法和氣相色譜法對(duì)香豆素-6和鮮魚(yú)腥草揮發(fā)油的體內(nèi)外含量測(cè)定方法進(jìn)行了考察,結(jié)果方法在檢測(cè)范圍內(nèi)的線性、準(zhǔn)確度、精密度以及提取回收率等均滿足含量測(cè)定要求,且魚(yú)腥草揮發(fā)油中α-蒎烯和乙酸龍腦酯含量均小于1%,而甲基正壬酮含量約為10%,因此可將甲基正壬酮作為魚(yú)腥草揮發(fā)油含量測(cè)定的指標(biāo)性成分。
其次,本論文對(duì)SLN制備方法和工藝,以及不同脂質(zhì)和不同粒徑的香豆素-6和魚(yú)腥草揮發(fā)油SLN的體外緩釋性
3、進(jìn)行了考察。結(jié)果顯示,制備SLN以高速分散法剪切速率為24000 r/min,剪切時(shí)間為10 min為最佳。不同脂質(zhì)的香豆素-6 SLN以山崳酸甘油酯的體外緩釋性最好,不同粒徑SLN均有明顯的體外緩釋性,然而粒徑對(duì)SLN的體外緩釋性影響不明顯。
然后,本論文對(duì)上述方法制備的SLN水混懸液開(kāi)展了其作為霧化吸入液的吸入特性評(píng)價(jià),考察了霧化液滴大小,霧化前后粒徑、電位和體外緩釋性的變化,以及不同脂質(zhì)和不同粒徑的SLN的肺部緩釋性。結(jié)
4、果發(fā)現(xiàn)SLN水混懸液霧化后液滴粒徑為3.4-3.8μm,霧化前后SLN粒徑、電位以及體外緩釋性均無(wú)明顯變化,山崳酸甘油酯比硬脂酸緩釋性更好。此外藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明,常規(guī)制劑肺部給藥的肺部藥物分布的AUC僅為靜脈給藥6倍,而SLN水混懸液可提高26-44倍;不同粒徑的SLN均有較好的肺部緩釋性,但粒徑對(duì)肺部緩釋性影響亦不明顯。
SLN水混懸液需要脫水才能進(jìn)一步以干粉吸入劑和吸入氣霧劑的形式用于肺部給藥。因此以再分散粒徑、電位和產(chǎn)
5、率為考察指標(biāo),對(duì)SLN噴干保護(hù)劑的類別和配比以及噴霧干燥參數(shù)入口溫度、霧化流量、抽氣速率、進(jìn)液速率進(jìn)行了考察。結(jié)果顯示,在加入40%亮氨酸,入口溫度為100℃,霧化流量為742 L/h,抽氣速率為21 m3/h,進(jìn)液速率2.8 mL/min的條件下,可得粒徑和電位變化不大,產(chǎn)率為40%左右的SLN噴干粉末,并且噴干粉體外緩釋性無(wú)明顯變化,粉末在掃描電鏡下成片狀顆粒。
本論文進(jìn)一步對(duì)SLN噴干粉作為干粉吸入劑的可吸入性進(jìn)行了評(píng)價(jià)
6、,并對(duì)亮氨酸提高藥物微??晌胄缘臋C(jī)理進(jìn)行了研究。結(jié)果當(dāng)亮氨酸加入量為40%,噴霧干燥脂質(zhì)濃度為2 mg/mL時(shí),可得排空率為94%,MMAD為3.7μm,可吸入比例高達(dá)48.6%的SLN干粉;亮氨酸提高藥物的可吸入性的機(jī)理不是提高了微粒的Tg,而是在藥物微粒表面形成一層保護(hù)薄膜使藥物吸濕性降低而提高了其可吸入性。
最后,本論文考察了SLN對(duì)氣霧劑可吸入性的影響。結(jié)果顯示,濕法球磨法可制備平均粒徑為2.4μm分布均勻的硫酸沙丁
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