新木脂素和厚樸酚衍生物設(shè)計與合成及抗腫瘤活性的虛擬篩選.pdf

1、卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，嚴重危害著人類健康。在卵巢癌上皮細胞中可見血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達，VEGF受體主要有3種，分別為VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，其中VEGFR-2被激活后，刺激血管內(nèi)皮細胞增生，增加微血管的通透性，從而促進血管形成，該信號通路已經(jīng)被證明在腫瘤新生血管生成過程中起關(guān)鍵性作用。因此以腫瘤新生血管為特異靶點的新型抗腫瘤藥物已經(jīng)成為當前的研究熱點。 和厚樸酚是從厚樸中提取分離得到的

2、帶有烯丙基側(cè)鏈的聯(lián)苯二酚類化合物，文獻雖然報道其具有抗腫瘤作用，但作用機制仍未闡明，隨著人們對抑制腫瘤血管生成機理的研究深入，和厚樸酚在抑制血管生成方面的研究越來越多。美國埃默里大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，和厚樸酚呈劑量依賴性的抑制VEGF介導(dǎo)的VEGFR-2自身磷酸化，體內(nèi)外試驗均顯示了較好的抑制血管生成活性。 利用計算機輔助藥物設(shè)計，并結(jié)合藥物拼合原理，以和厚樸酚為先導(dǎo)化合物，對該類化合物結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計并合成了三個系列共11個目標化合物。

3、系列一：和厚樸酚與取代5-氟尿嘧啶衍生物類化合物；系列二：雙氫青蒿素-2′-和厚樸酚-1,4-丁二酸雙酯；系列三：和厚樸酚Mannich堿化合物，目標化合物均通過1H-NMR、MS等表征結(jié)構(gòu)，均未見文獻報道。 我們采用Autodock4.0等軟件，建立以VEGFR-2蛋白晶體結(jié)構(gòu)1YWN為受體的虛擬篩選模型，利用Online Demos在線構(gòu)建11個所合成化合物的三維結(jié)構(gòu)，通過與構(gòu)建的1YWN模型進行對接實驗，對所得結(jié)果進行數(shù)據(jù)