齊墩果酸緩釋滴丸的制備及兔體內(nèi)藥動學(xué)研究.pdf

1、齊墩果酸（Oleanolic acid，OA）是一種治療急性黃疸型肝炎和慢性肝炎的五環(huán)三萜類藥物，廣泛分布于青葉膽、女貞子等藥用植物中?，F(xiàn)在市售制劑有齊墩果酸片劑、膠囊，其不足在于齊墩果酸的溶解度?。?.61μg/ml），致使在胃腸道吸收不全，生物利用度低，服用劑量大、次數(shù)多，因而限制了其臨床應(yīng)用。緩釋滴丸是基于緩控釋固體分散體技術(shù)并采用滴制法制成滴丸的形式，具有增加藥物溶解度和控制藥物釋放的特點。因此，本文利用緩釋固體分散體技術(shù)，以硬

2、脂酸為緩釋材料，PEG6000、F68為速釋材料，用熔融法將OA制備成緩釋滴丸，并對其處方工藝、穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)進行了研究。擬解決OA在臨床應(yīng)用中存在的不足，以期在提高OA生物利用度的同時，實現(xiàn)緩控釋的目的，以降低服用劑量和次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性，擴大其在臨床上的應(yīng)用。 本文完成的主要工作和結(jié)論如下： 1.建立了OA純度≥98.5％的重結(jié)晶方法。OA為中藥提取物，其含量為96.36％，本文通過重結(jié)晶法純化后含量達(dá)到99

3、.25％，達(dá)到了《化學(xué)藥品管理辦法》要求的≥98.5％。因此，該藥品可作為化學(xué)藥品進行制劑開發(fā)研究。 2.建立了紫外光譜法直接測定OA緩釋滴丸及釋放度中藥物的含量。該法準(zhǔn)確、可靠，與高效液相色譜法相比，更簡便、快捷、且節(jié)省耗材、減少污染。在207nm波長下，含量測定時，OA在20～80μg/ml范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好r=0.9995（n=7），回收率在98％～102％之間，RSD<1％；釋放度測定時，OA在10～70μg/ml范圍

4、內(nèi)，線性關(guān)系良好r=0.9997（n=7），回收率在98％～102％之間，RSD≤1％。 3.篩選并確定了OA緩釋滴丸的最佳處方。選擇基質(zhì)的配比、藥物含量、冷凝劑溫度、滴距為4個因素，每個因素設(shè)置3個水平，運用L9（34）正交設(shè)計試驗，以滴丸圓整度、丸重差異、載藥率、釋放度為指標(biāo)，進行處方優(yōu)化考察，其最佳處方為：藥物含量為5％、基質(zhì)配比為PEG6000：F68：硬脂酸=50％：30％：20％、冷凝劑溫度為15±5℃、滴距為3cm

5、；所制緩釋滴丸圓整度好（0.98±0.01），丸重差異?。≧SD≤1％），緩釋滴丸體外可持續(xù)釋藥12h，累積釋放度達(dá)90％以上，釋放行為符合Higuchi模型，重復(fù)性好（n=3）；DSC分析表明藥物結(jié)晶峰消失，藥物以無定形或分子狀態(tài)存在。 4.考察了OA緩釋滴丸的穩(wěn)定性。經(jīng)影響因素試驗顯示，高溫（60℃），高濕（25℃，RH90％士5％）對OA緩釋滴丸影響很大；在高溫（40℃），光照（4500LX士500LX）條件下穩(wěn)定性良好；

6、高濕（25℃，RH75％士5％）使OA緩釋滴丸含量降低，釋放速率加快，丸重增加。加速實驗表明，緩釋滴丸在40℃士2℃，RH75％士5％條件下放置3個月后質(zhì)量穩(wěn)定。 5.建立了衍生化-比色法測定家兔血漿中OA的含量。該法簡單、快捷。血漿中雜質(zhì)不干擾樣品的測定，在5μg/ml-70μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（R=0.9971），相對回收率在80％-120％之間，萃取回收率在70％-80％之間，精密度RSD均小于5.0％，OA在室溫