雷諾嗪多單元緩釋微丸片的制備及其在兔體內(nèi)藥動學(xué)的研究.pdf

1、雷諾嗪是一種哌嗪衍生物，由美國CV Therapeutics公司最新研發(fā)的部分脂肪酸氧化酶（pFOX）抑制劑。其作用機(jī)制是通過改善心臟的自身代謝，降低心臟的耗氧量來治療慢性心絞痛，該功效不基于減慢心率和降低血壓的作用，因此避免了其他抗心絞痛藥物的副作用。在正常生理條件下，心臟的能源來自脂肪酸的氧化，一旦該途徑受到 pFOX抑制劑的抑制作用，就會使另一能量途徑葡萄糖氧化增加。由于葡萄糖氧化每一單位的氧比脂肪酸氧化每一單位的氧所產(chǎn)生的能量高

2、，使得在可利用的氧的條件下，心臟能做更多的功，而對血壓和心率不產(chǎn)生影響。
　　多單元緩釋微丸片劑是一種新的緩釋給藥系統(tǒng)，不僅可以有效減少血藥峰濃度的毒副作用而且還可以在有效濃度的基礎(chǔ)上維持血藥濃度，延長藥物的作用時間。理想的多單元緩釋微丸片迅速崩解成單個的微丸，其釋放特性和微丸的釋放特性相似。即使個別微丸的損壞也不會影響整體的釋藥特性。特別是對于雷諾嗪這類給藥劑量大，劑量需隨時調(diào)整的藥物具有巨大的意義。市場上這種制劑也僅有少許品種

3、上市，因為該劑型對處方、工藝、設(shè)備、技術(shù)操作等都有一定的要求，因此本研究具有潛在的市場價值。
　　本文首先通過方法學(xué)研究分別建立了紫外分光光度法、高效液相色譜法、溶出實驗法。建立科學(xué)、精準(zhǔn)的檢測方法是處方前研究的主要內(nèi)容，同時也為進(jìn)一步制劑學(xué)研究做好基礎(chǔ)。
　　其次，通過單因素考察對處方進(jìn)行篩選，優(yōu)化出制備雷諾嗪微丸的最佳處方。擠出滾圓是制備微丸的關(guān)鍵工藝，對擠出速度、滾圓速度、滾圓時間設(shè)計三因素三水平的正交實驗，篩選出最佳

4、的制備工藝條件。對雷諾嗪微丸進(jìn)行流化床包衣，針對包衣處方進(jìn)行處方篩選，選擇合適的包衣材料、增塑劑、致孔劑、包衣增重，對流化床包衣工藝進(jìn)行優(yōu)化，制得釋放度合格的雷諾嗪緩釋微丸。然后將中間品雷諾嗪緩釋微丸進(jìn)行壓片，考察不同的壓力、填充輔料等因素對多單元緩釋微丸片釋放度的影響，以上市的雷諾嗪緩釋片釋放度為參考標(biāo)準(zhǔn)制。
　　最后，在處方工藝成熟的基礎(chǔ)上折合成兔子的給藥量，并壓制小規(guī)格的微丸片劑，以自制的雷諾嗪普通片為對照。通過建立血漿中雷

5、諾嗪含量的高效液相色譜法對制劑在兔體內(nèi)藥動學(xué)研究進(jìn)行評價。通過單劑量給藥實驗，口服多單元緩釋微丸片和普通片后，其峰濃度Cmax分別為4.674μg/ml和8.430μg/ml，達(dá)峰時間 t1/2分別為6.5h和2.6h。由實驗數(shù)據(jù)上分析可知，多單元制劑發(fā)揮了緩釋制劑的優(yōu)勢t1/2比普通制劑延長，而且避免了突釋效應(yīng)的藥物高濃度，另外從AUC上看多單元制劑的生物利用度也有進(jìn)一步的提高。同樣的，多劑量給藥實驗中也出現(xiàn)類似的結(jié)果。研究結(jié)果證實，