尼可地爾緩釋片制備工藝及其體內(nèi)外釋藥研究.pdf

1、目的：本課題旨在應(yīng)用現(xiàn)代制劑技術(shù)研制尼可地爾緩釋片。對尼可地爾緩釋片的制備工藝和制劑處方進(jìn)行研究；考察緩釋片體外釋藥機(jī)理及特性；研究緩釋片在家兔體內(nèi)的藥物動力學(xué)，并評價(jià)藥物在體內(nèi)的釋藥過程。本課題為尼可地爾新劑型的研究開發(fā)奠定基礎(chǔ)，為心腦血管疾病的治療提供一種安全、有效且順應(yīng)性好的尼可地爾緩釋制劑。
　　方法:
　　1、制劑處方與制備工藝的研究
　　建立尼可地爾緩釋片的體外釋放度測定方法及標(biāo)準(zhǔn)，以尼可地爾累計(jì)釋放百分率

2、為考察指標(biāo)，對制備工藝及制劑處方進(jìn)行篩選與研究。在對羥丙基甲基纖維素粘度和用量，乙基纖維素、微晶纖維素、乳糖用量進(jìn)行單因素考察的基礎(chǔ)上，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對制劑處方組成進(jìn)一步篩選優(yōu)化,制定最佳制劑處方。
　　2、尼可地爾緩釋片的含量測定及體外釋藥性能研究
　　建立高效液相色譜法測定尼可地爾緩釋片的含量。對緩釋制劑的體外釋藥曲線進(jìn)行零級釋放模型、一級釋放模型、Higuchi方程和Rigter-Peppas模型擬合，考察其釋

3、藥機(jī)理；制備“體外釋藥量-pH-時(shí)間”三維釋放特性圖，進(jìn)行體外釋藥性能的研究。
　　3、體內(nèi)藥物動力學(xué)研究
　　建立HPLC測定血清中尼可地爾含量的方法；并以尼可地爾普通片為參比制劑，測定尼可地爾緩釋片在家兔體內(nèi)的血藥濃度并擬合藥動學(xué)參數(shù)，評價(jià)藥物在家兔體內(nèi)的釋藥過程。
　　結(jié)果：
　　1、經(jīng)單因素考察及星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對制劑處方進(jìn)行篩選與優(yōu)化，確定了最終制劑處方及制備工藝。制劑處方為：HPMC用量為37.5％

4、，EC為22.5%，微晶纖維素為20%，乳糖用量15%。制備工藝為：采用粉末直接壓片法制備片重為400mg的片劑。
　　2、建立了尼可地爾緩釋片的含量測定方法，該方法準(zhǔn)確、簡便，可靠。并將尼可地爾體外釋藥曲線按4種釋放模型進(jìn)行擬合，其中運(yùn)用應(yīng)用Higuichi方程和Ritger-Peppas方程擬合度較好（r2>0.98），提示緩釋片中尼可地爾的釋放為擴(kuò)散和溶蝕的協(xié)同作用。通過對緩釋片“釋放度-pH-時(shí)間”三維釋放特性的研究，說明

5、pH的變化對輔料的特性釋放無干擾，符合劑型設(shè)計(jì)的要求。
　　3、藥動學(xué)研究表明尼可地爾緩釋片在家兔體內(nèi)呈雙室模型分布。緩釋片的吸收速度常數(shù)（ka=1.3540h-1）明顯小于普通片（ka=3.5221h-1），說明能延緩藥物的吸收；緩釋片的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）相對于普通片要高，說明緩釋片生物利用度較高。經(jīng)統(tǒng)計(jì)矩理論（非房室模型）擬合研究亦表明，緩釋片的平均滯留時(shí)間（MRT=3.5876h）較普通片（MRT=1.411

6、9h）延長2h左右，說明緩釋效果較好。
　　結(jié)論：
　　本課題采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對制劑處方進(jìn)行優(yōu)化篩選，確定了制劑處方及制備工藝；建立了HPLC測定尼可地爾緩釋片含量的方法，并制定了緩釋片體外釋放度測定標(biāo)準(zhǔn)，所制備的緩釋片樣品均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。本文還對尼可地爾緩釋片體外釋藥特性進(jìn)行了研究，評價(jià)了緩釋制劑的體外釋藥特性及釋藥機(jī)理。對尼可地爾緩釋片在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)進(jìn)行了初步研究，評價(jià)與考察了藥物及其制劑在動物體內(nèi)的動態(tài)變