硫氰酸紅霉素肺靶向明膠微球的研制及其在兔體內(nèi)的藥動學(xué)研究.pdf

1、硫氰酸紅霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類動物專用藥物，臨床上主要用于動物呼吸道疾病的防治，對肺炎球菌、鏈球菌等均有較強(qiáng)的抗菌作用。本研究將硫氰酸紅霉素制成肺靶向微球，延長其在動物肺內(nèi)的作用時間，減少給藥次數(shù)，降低藥物的毒副作用，增強(qiáng)動物順應(yīng)性。
　　 選擇可生物降解材料明膠為載體，采用乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備硫氰酸紅霉素明膠微球。通過單因素試驗考察攪拌速度、明膠濃度、乳化溫度、油水比例、乳化劑濃度等對微球平均粒徑、跨距和粘連度的影響，根據(jù)單因素

2、試驗結(jié)果選擇對微球粒徑影響較大的明膠濃度、油水比例、乳化劑濃度為自變量，以平均粒徑、粘連度、跨距為因變量對自變量的各水平進(jìn)行二次多項式擬合，并根據(jù)擬合方程做出三維效應(yīng)面圖，探索制備空白微球的較佳工藝。
　　 以空白微球為載體，向明膠溶液中添加不同比例的硫氰酸紅霉素，制備硫氰酸紅霉素明膠微球。以顯微鏡、激光粒度分布儀檢測微球的外觀形態(tài)、粒徑及分布范圍;采用高效液相色譜法測定硫氰酸紅霉素的藥物含量和體外釋放度;通過光加速試驗和熱穩(wěn)定

3、性試驗考察硫氰酸紅霉素明膠微球的穩(wěn)定性。最終確定制備硫氰酸紅霉素明膠微球的最佳工藝:明膠濃度為0.15g/mL、藥物/明膠為1∶3、油水比例為6∶1、攪拌速度為1000r·min-1、乳化劑濃度為0.0325g/mL。光學(xué)顯微鏡下微球形態(tài)圓整、大小均勻，90％的微球分布于7-30μm之間，載藥量22.35±1.68％，包封率81.65±1.60％。在體外釋藥試驗中，與常規(guī)注射制劑相比，具有明顯的緩釋效果，其體外釋藥符合Higuchi方程

4、。光加速試驗和熱穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明，硫氰酸紅霉素明膠微球性狀穩(wěn)定。
　　 在藥代動力學(xué)試驗中，選取24只健康加利福尼亞兔，隨機(jī)分為兩組，分別耳緣靜脈注射硫氰酸紅霉素明膠微球和乳糖酸紅霉素注射液，給藥劑量均為10mg/Kg·b·w。在不同時間段內(nèi)采血，并快速處死，取心、肝、脾、肺、腎等組織。用反相高效液相色譜法測定其血藥濃度和組織分布。色譜條件(:)流動相為0.01mol/L磷酸氫二鈉（用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH至10.3）∶水∶乙腈

5、(18∶36∶46)，流速為0.8mL/min;檢測波長為210nm。試驗所得藥，時數(shù)據(jù)經(jīng)3p97藥動學(xué)軟件分析處理。硫氰酸紅霉素明膠微球和乳糖酸紅霉素注射劑的藥-時曲線均符合二室模型，其主要藥代動力學(xué)參數(shù)為t1/2β56.067h和5.7115h;t1/2a0.295h和0.0042h;AUC0-t53.871和6.6059;AUC0-∞89.132和7.661，與對照組相比，AUC0-∞增加了81.471，t1/2β延緩了50.36