基于雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸的制備及其體內(nèi)外評價(jià).pdf

1、水飛薊賓是一種常用的難溶性保肝藥物，由于難溶性因而其口服生物利用度不高，制劑學(xué)上通常采用增溶和緩釋的方法來提高藥物生物利用度。固體分散體技術(shù)是一種被證明了的可以有效增加藥物溶解度的方法，本課題通過將固體分散技術(shù)與緩釋包衣技術(shù)相結(jié)合，通過雙層包衣，制備難溶性藥物水飛薊賓的緩釋微丸，全文圍繞微丸制備工藝優(yōu)化及其體內(nèi)外評價(jià)進(jìn)行了一系列研究工作，本課題全文主要分為如下五個(gè)部分。
　　第一部分綜述
　　綜述分為兩個(gè)部分，第一部分介紹了

2、水飛薊有效成分制劑研究進(jìn)展，圍繞增溶技術(shù)與新型給藥系統(tǒng)簡單介紹;第二部分綜述了難溶性藥物緩釋微丸制備的研究進(jìn)展，介紹了新微丸分類以及相關(guān)微丸制備方法。此兩部分內(nèi)容契合本文研究方向，為后面相關(guān)實(shí)驗(yàn)性研究的開展提供了理論基礎(chǔ)。
　　第二部分處方前研究
　　本章節(jié)以水飛薊賓原料藥為研究對象，研究水飛薊賓在不同溶出介質(zhì)中的平衡溶解度以及油水分配系數(shù)，篩選含0.1％SDS pH=1.2的HCl溶液、含0.1％SDSpH=6.8的PBS

3、溶液、0.1％SDS pH=7.4的PBS溶液作為水飛薊賓體外機(jī)制研究的溶出介質(zhì)，為后續(xù)處方篩選等提供參考依據(jù)，本部分還構(gòu)建了體外分析方法以及對分析方法進(jìn)行了驗(yàn)證，為后續(xù)溶出度等的定量分析提供支持。
　　第三部分緩釋微丸的制備及處方篩選
　　本章節(jié)通過雙層包衣技術(shù)制備水飛薊賓緩釋微丸，其設(shè)計(jì)思路為以蔗糖微丸為丸芯，通過首層包衣制備水飛薊賓固體分散體微丸(SSDP)，后以第二層包衣制得水飛薊賓緩釋微丸(SSRP)，并進(jìn)行處方篩

4、選，通過單因素分析優(yōu)化兩層包衣各自的處方工藝。制備水飛薊賓固體分散體微丸的最佳包衣液處方是:水飛薊賓8g丶PVP K308 g、大豆磷脂2 g、PEG4002g、吐溫802 g、滑石粉1.2 g，溶解于150 mL乙醇水溶液(EtOH∶H2O=60∶40，V∶V)中;水飛薊賓緩釋微丸的最佳包衣液處方是:乙基纖維素5g、 PEG40001g、鄰苯二甲酸二丁酯0.5 g，溶解于150 mL無水乙醇中。
　　第四部分微丸的表征、質(zhì)量評價(jià)

5、及釋藥機(jī)制的初步研究
　　本章節(jié)中對最佳處方微丸進(jìn)行表征，通過差示掃描量熱法(DSC)、X射線衍射法(XRD)驗(yàn)證SSDP中水飛薊賓的固體分散狀態(tài)，通過SEM觀察SSDP與SSRP的顆粒形態(tài);考察藥物在不同溶出介質(zhì)中的體外釋藥情況，研究其釋藥機(jī)制，并初步考察了制劑穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，SSDP固體分散效果良好，顆粒形態(tài)完整，SSDP起到了增溶的作用，2h內(nèi)在不同溶出介質(zhì)中的溶出度可達(dá)75％以上，SSRP具有明顯緩釋效果，24 h內(nèi)在不

6、同溶出介質(zhì)中的溶出度可達(dá)75％以上，體外溶出機(jī)制為擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用，3批SSRP均顯示出良好的穩(wěn)定性。
　　第五部分微丸Beagle犬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究
　　本章節(jié)中以Beagle犬為動(dòng)物模型，建立了水飛薊賓體內(nèi)分析方法，以SSDP與SSRP為受試制劑，以水飛薊賓原料藥與水林佳為對照制劑，通過房室模型與非房室模型擬合受試制劑與對照制劑的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，對相對生物利用度、體內(nèi)外相關(guān)性以及生物等效性進(jìn)行了評價(jià)。結(jié)果顯示水飛

7、薊賓原料藥和SSDP的達(dá)峰時(shí)間Tmax都在1h，水飛薊賓原料藥的達(dá)峰濃度Cmax測得為154.6±7.46 ng·mL-1，而SSDP的達(dá)峰濃度Cmax為336.3±30.8 ng·mL-1，水林佳在給藥后1h左右便達(dá)到血藥濃度峰值，Cmax約為833.21±74.8 ng·mL-1，SSRP在4h左右達(dá)峰值濃度，Cmax為779.8±31.89 ng·mL-1，水飛薊賓原料藥的生物半衰期t1/2為10.35±0.85 h，而SSRP的