延胡索中原小檗堿型季銨堿藥物代謝動力學(xué)研究.pdf

1、本論文分為五個部分
　　 第一部分文獻(xiàn)研究
　　 綜述了目前發(fā)現(xiàn)的原小檗堿型季銨堿的結(jié)構(gòu)，延胡索中主要的原小檗堿型季銨堿的心血管藥理作用及可能機(jī)制，已報道的原小檗堿型季銨堿的藥物代謝動力學(xué)研究概括。
　　 第二部分單體與延胡索有效部位給藥后脫氫延胡索堿藥物動力學(xué)性質(zhì)比較
　　 以延胡索有效部位中含量最豐富的，具有明確抗心肌缺血作用的原小檗堿型季銨堿-脫氫延胡索堿（DHC）為指標(biāo)化合物，建立了測定血漿中DH

2、C含量的HPLC-ESI-MS/MS分析方法，并成功應(yīng)用于單體與延胡索有效部位口服給藥后，DHC在大鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究。單體與延胡索有效部位的給藥劑量分別為97.5mg/kg和483 mg/kg，延胡索有效部位含DHC20.19％。同單體給藥時相比，以延胡索有效部位給藥時，DHC的Cmax和AUC0-∞顯著增加（3.1倍、1.9倍），t1/2顯著延長（2.7倍），Tmax顯著提前（0.31倍）。單體與延胡索有效部位給藥時DHC以上藥

3、物動力學(xué)參數(shù)的不同，說明與單體給藥相比，延胡索有效部位給藥時，DHC相對生物利用度上升。導(dǎo)致這種差別的原因可能為延胡索有效部位中存在P-gp抑制劑；有效部位中其他原小檗堿型季銨堿與DHC競爭P-gp外排蛋白的外排活動、P450代謝酶的代謝及血漿蛋白的結(jié)合。
　　 第三部分脫氫延胡索堿在大鼠體內(nèi)的排泄研究
　　 測定了大鼠口服DHC97.5 mg/kg后，經(jīng)膽汁及尿液排泄的DHC總量。給藥后48 h，膽汁中DHC累積排泄率

4、60.04±24.66％；給藥后96 h尿中DHC累積排泄率為0.17±0.13％。大鼠口服DHC后主要經(jīng)膽汁排泄。給藥后2h，DHC累積排泄率為12.2±7.38％，說明DHC口服給藥后可以被很快地吸收。肝臟可能存在強(qiáng)烈的首過效應(yīng)，才導(dǎo)致了微量的血藥濃度。
　　 第四部分脫氫延胡索堿在大鼠體內(nèi)的代謝研究
　　 在QTRAPTM型LC-MS/MS系統(tǒng)中，建立了預(yù)測性多反應(yīng)監(jiān)測（MRM）為預(yù)掃方式，借助IDA軟件功能，引發(fā)

5、增強(qiáng)型子離子掃描（EPI）的質(zhì)譜分析方法（MRM-IDA-EPI），對大鼠口服DHC后，膽汁及血漿中的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了尋找在，膽汁中發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物18個，血漿中代謝產(chǎn)物9個。鑒定了四個去甲基化產(chǎn)物并根據(jù)增強(qiáng)型子離子掃描質(zhì)譜圖對其他產(chǎn)物的可能結(jié)構(gòu)進(jìn)行了推斷。不僅發(fā)現(xiàn)了O-去甲基化反應(yīng)以及之后的葡萄糖醛酸及硫酸軛合反應(yīng)，還首次在大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)原小檗堿型季銨堿存在氧化反應(yīng)、雙氧化反應(yīng)及雙氧化-去氫反應(yīng)等Ⅰ相代謝反應(yīng)。
　　 第五部分脫氫延胡