馬錢子總生物堿及其脂質(zhì)體的藥物代謝動(dòng)力學(xué)與毒性研究.pdf

1、馬錢子為中藥馬錢科植物馬錢Strychnos nux-vomica L.干燥成熟的種子，具有通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫之功效，臨床上常用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥晚期疼痛等癥狀，馬錢子總生物堿是其主要藥理活性成分，但由于毒性巨大，嚴(yán)重阻礙了馬錢子在臨床上的廣泛應(yīng)用。
　　 脂質(zhì)體是一種類似于生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層微小囊泡，這種新劑型用途廣泛，具有靶向性、緩釋性、降低毒性等特點(diǎn)，因此，將脂質(zhì)體給藥特點(diǎn)應(yīng)用于馬錢子總生物堿制成新，型制

2、劑治療癌性疼痛等臨床癥狀有良好的開發(fā)前景。
　　 本論文的實(shí)驗(yàn)研究從以下四個(gè)方面進(jìn)行，通過研究，可為新劑型的開發(fā)提供相關(guān)的科學(xué)依據(jù)：
　　 一、馬錢子總生物堿的提取與純化
　　 采用氨性氯仿法提取得到總生物堿粗提物，并進(jìn)一步考察純化工藝，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定了冷浸提取5次、鹽酸溶解粗提物、鹽酸濃度1moL/L、使用6倍量鹽酸、純化一次的制備工藝。
　　 二、馬錢子總生物堿藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究
　　 采用

3、高效液相內(nèi)標(biāo)法定量測定血漿中馬錢子堿和士的寧含量，進(jìn)而描述總生物堿的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。根據(jù)方法學(xué)考察的結(jié)果，馬錢子堿與士的寧均符合二室模型，馬錢子堿、士的寧MRT分別為6.97、2.63，士的寧消除更快。
　　 三、馬錢子總生物堿脂質(zhì)體的制備與藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究
　　 采用硫酸銨梯度法制備總生物堿脂質(zhì)體并首次使用復(fù)合磷脂制備總生物堿復(fù)合磷脂脂質(zhì)體，在上面方法學(xué)研究的基礎(chǔ)上，測定脂質(zhì)體藥物代謝動(dòng)力學(xué)。結(jié)果顯示藥脂比為1：24

4、，總生物堿脂質(zhì)體產(chǎn)率及包封率較高。普通脂質(zhì)體中馬錢子堿與士的寧AUC增加，MRT增大，體內(nèi)藥物作用時(shí)間延長，同時(shí)絕對生物利用度分別為147％和312％，但研究結(jié)果還顯示復(fù)合脂質(zhì)體各指標(biāo)較差，有待于進(jìn)一步深入研究。
　　 四、馬錢子總生物堿及其脂質(zhì)體毒性的研究
　　 采用孫氏改良寇氏法測定總生物堿及其脂質(zhì)體的半數(shù)致死量(LD50)，結(jié)果顯示總生物堿溶液、普通脂質(zhì)體、復(fù)合脂質(zhì)體的LD50分別為1.85mg/kg、2.56mg