藥物代謝動力學(xué)章分析

1、第七章 藥物代謝動力學(xué)　 （Pharmacokinetics）,,,一、基本概念與藥動學(xué)參數(shù)及其意義?。ㄒ唬┓渴夷Ｐ停╟ompartment model) （二）藥物消除動力學(xué)過程　（三）表觀分布容積(Vd) （四）血漿清除率(Cl、Cltotal) （五）消除速率常數(shù)（Kel）和半衰期（t1/2) （六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）二、藥動學(xué)參數(shù)計算,,一、基本概念與藥動學(xué)參數(shù)及其意義（一）房室

2、模型（compartment model) 房室：不是解剖學(xué)或生理學(xué)空間,為假設(shè)　　分割空間，是一抽象概念。 但有物質(zhì)基礎(chǔ)，根據(jù)藥物吸收、分布、代謝和消除過程科學(xué)劃分?？梢蛉?、給藥途徑、計算方法不同而不同。 常用模型：一房室模型，二房室模型； 不常用：三房室以上模型。,,1）一房室模型： 假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個房室，并以一定的速率從該室消除。,,2）二房室模型：

3、 假定身體由兩個房室組成，即　中央室 (血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室 (血流量少的器官如骨、脂肪)。給藥后藥物立即分布到中央室，然后再緩慢分布到周邊室。,一房室和二房室,二房室模型,房室模型藥動學(xué)曲線,K12,K21,Kel,Ka,C0,C0,Ka,Kel,,大多數(shù)藥物呈二房室模型分布、代謝,（二）藥物消除動力學(xué)過程,,,式中： n＝1時為一級動力學(xué)（first-order kinetics） n＝

4、0時為零級動力學(xué)（zero-order kinetics） Kel：消除速率常數(shù)。,,１、一級動力學(xué)過程：　　藥物在單位時間內(nèi)以恒定百分率消除，　又稱恒比消除，體內(nèi)藥量(Ｘ)的消除速率 dX/dt與當(dāng)時體內(nèi)藥量成正比。 　　　　dX/dt = －Kel·X Kel：一級消除速率常數(shù)。 對血漿藥物濃度C: dC/dt

5、= －Kel·C,根據(jù)直線方程：,logCt,logC0,－,Kel,t,＝,2.303,,當(dāng)Ct＝1/2C0時，t為藥物半衰期（half life，t1/2），即血漿藥物濃度下降一半所需時間，是表示藥物消除速度的重要參數(shù)。,,*****一級動力學(xué)過程：恒比消除血藥濃度～時間關(guān)系(AUC，C～t) : 曲線對數(shù)血藥濃度～時間關(guān)系(logC～t): 直線

6、 (b＝-Kel/2.303)半衰期(T1/2＝0.693/Kel) ：恒定值。,圖,,２、零級動力學(xué)過程：　　 藥物在單位時間內(nèi)定量消除，又稱恒量消除 ，與體內(nèi)藥量無關(guān)。　　　 　　dC/dt = －Kel 積分得: C = Co － Kel ·t，AUC為直線方程。 C = 1/2Co時，t = t1/2: **零級消除的t1/2與劑量成正比，是劑量依賴型半衰

7、期。,t1/2 = 0.5·Co/Kel,,,*****零級動力學(xué)過程：恒量消除血藥濃度～時間關(guān)系(AUC, C～t) ：直線對數(shù)血藥濃度～時間關(guān)系(logC～t): 曲線半衰期(t1/2 = 0.5·Co/Kel)：不恒定，劑量依賴Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin： 高濃度時遵循零級動力學(xué)消除。,圖,,消除 5單位/h,2.5單位/h,1.25單位/h,消除2.5單

8、位/h,2.5單位/h,2.5單位/h,,一級動力學(xué):恒比消除,零級動力學(xué):恒量消除,,,,back,圖,,３、米氏動力學(xué)過程： aspirin, digoxin，ethanol等?！ichaelis-Menten方程：　　　 　 VmC Km + C Km：米氏常數(shù)，Vm：最大反應(yīng)速率。,,dC/dt =,,,,體

9、內(nèi)血藥濃度常常很低，即Km>>C，此時，米氏方程簡化為： 　　　　 Vm Km Vm/Km為常數(shù)，即這時藥物消除速率與藥濃成正比，為一級動力學(xué)過程。,dC/dt =,,,C,,如血藥濃度C很高，C>>Km，則米氏方程： Vm·C

10、 Km + C　　　　　　　　Vm·C C 這時藥物消除速率與藥濃無關(guān)，為零級動力學(xué)過程, 按最大速率消除。 不管初始劑量如何，體內(nèi)血藥濃度充分降低后，消除總是符合一級動力學(xué)過程。,,dC/dt =,,dC/dt =,,= Vm,簡化為：,,,大多數(shù)藥物以一級動力學(xué)消除,,,一級動力學(xué)

11、消除特點：1.恒比消除。2.消除速率與C成正比。3. t1/2恒定，與C0無關(guān)。4.AUC：普通坐標(biāo)作圖為凹型曲線；對數(shù)作圖呈直線。5.速率常數(shù)Kel (1/h),零級動力學(xué)消除特點： 1.恒量消除。 2.消除速率與C無關(guān)。 3. t1/2不恒定，與C0成正比。 4. AUC: 普通坐標(biāo)為直線;對數(shù)作圖呈凸型曲線。 5.速率常數(shù)Kel (mg/h) 6.常由體內(nèi)藥量過大所致。血藥濃度充分降低后轉(zhuǎn) 為一級動

12、力學(xué)。,,（三）表觀分布容積(Vd)　 指體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值。藥物按血漿濃度分布所需的體液容積： 　Vd的意義：反映藥物分布的廣泛程度，　　　　　　 或藥物與組織結(jié)合的程度。,Vd = X/Cp = 體內(nèi)藥量/血藥濃度,Vd = X/Cp = Dose/Cp,,表觀分布容積（Vd）是獨立的藥動學(xué) 參數(shù)，不是實際的體液容積，取決于 藥物在體液的分布。

13、Vd大的藥物，主要分布于細(xì)胞內(nèi)液及組織間液（外周組織）。Vd小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿（血液）。Vd不因藥量（劑量）X多少而變化。,,,,Vd的生理意義： 60 kg個體含60%體液， 6％體重是血漿. Vd = 3.6 L 僅在血漿分布； 3.6 L 36 L 外周組織分布為主； Vd >1

14、00L 集中分布在特定組織、器官 或骨、脂肪。,表觀分布容積（Vd）的臨床意義：,１、可計算產(chǎn)生期望的血藥濃度（C）所需　　的給藥劑量。２、可估計藥物的分布范圍：　　Vd大：血藥濃度低～～周邊室分布， 　　Vd小：血藥濃度高～～中央室分布。３、分析體內(nèi)藥物排泄、蓄積情況。,,（四）血漿清除率(Cl或Cltotal)：　　 單位時間內(nèi)一定容積血漿中的藥物被消

15、除（單位：L·h-1 ）。 血漿清除率（Cl）是肝腎等清除率的總和，是另一個獨立于體內(nèi)藥量（X）的重要藥動學(xué)參數(shù)，Cl受肝腎功能的影響。 　　　　　或：,Cl = Kel · Vd = X/AUC,Cl = Dose/AUC,Cl的意義： 單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除； 正確估算藥物體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)； 正確設(shè)計臨床給藥方案。,,a l0-liter aquar

16、ium, contains 10,000 mg of crud. concentration = 1 mg/ml. Clearance = 1 L/h aquarium filter and pump clear 1 liter of water per hour.,,**清除率是設(shè)計合理的長期給藥方案時 最重要的藥代動力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)維持在已知的有效濃度范圍(治療窗)。當(dāng)藥物清除

17、和給藥速度相等時，就達(dá)到Css 。穩(wěn)態(tài)時： 給藥速度 = Cl ? Css,,（五）消除速率常數(shù)Kel 、半衰期t1/2 Ⅰ、一級消除速率常數(shù)Kel 是藥物瞬時消除速率與當(dāng)時藥量的比值（單位：h-1, min-1），為常數(shù)，是決定t1/2的參數(shù)，但其本身又取決于Cl及Vd，故不是獨立的藥動學(xué)指標(biāo)。但瞬時消除速率不是常數(shù)，先快后慢（圖）?！　　　?b: l

18、ogC～t 直線斜率。,Kel = 0.693/t1/2 = Cl/Vd = 2.303b,,Kel:表示單位時間內(nèi)機體能消除藥物的　固定分?jǐn)?shù)或百分比，單位為時間的倒數(shù)。 如某藥的Kel＝0.2h-1，表示機體每小時　可消除該小時起點時體內(nèi)藥量的20％ 。　Q：一種藥物Kel = 0.5 h-1, t1/2 = ?,,A: t1/2 = 0.693/Kel = 0.

19、693/0.5 = 1.39 h,,Ⅱ、一級消除半衰期(half-life, t1/2)及意義：　　 血藥濃度下降一半所需的時間。是決定給藥間隔時間等的重要參數(shù)。 血漿藥物消除半衰期（t1/2）雖然獨立于X，但受Cl及Vd雙重制約?！　　l大, t1/2短; Vd 大, t1/2長?！　　?

20、 (Kel = Cl/Vd),t1/2 = log2 × 2.303/Kel = 0.693/Kel,,一級消除藥物半衰期是常數(shù)，與藥濃無關(guān)?！?但是，t1/2受疾病、年齡、合并用藥、給藥次數(shù)等因素的影響。,,半衰期(t1/2)臨床意義： 1. 同類藥物分為長效、中效、短效的依據(jù)；2. 連續(xù)用藥間隔時間與t1/2成正比；3. 肝、腎功能不良， t1/2會延長；4. 估計藥物的體存量： ⑴一次用藥

21、大約經(jīng)5個t1/2基本消除（96.9％) ⑵連續(xù)用藥大約經(jīng)5個t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)5. 反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能。6. 調(diào)整臨床給藥劑量，劑量隨t1/2的增加而減少。,,T1/2與臨床給藥方案,? T1/2 24 h: 一天一次，必要時首劑加倍。,,（六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css） Css是恒速連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時的平均 血藥濃度，應(yīng)該與預(yù)期的有效濃度相等。

22、 必要時可以按達(dá)到的Css與預(yù)期的Css 比值調(diào)整劑量或給藥速度（RA）。 Css = Dm·F/Vd·Kel·τ Dm:維持劑量；F：生物利用度;τ:給藥間隔時間。,,分次定時定量給藥時，Css上下波動。此時血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和給藥后的峰濃度之間。當(dāng)每t1/2給藥一次時，其峰值（Css- max）與谷值（

23、Css- min）的比值為2，縮短給藥間隔可以減少Css波動（圖）。,,穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：藥物吸收與消除速度相等(經(jīng)5個半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度或從體內(nèi)消除)。 ①單次給藥時，經(jīng)5個t1/2體內(nèi)藥量消除 >96%。 （計算） ②恒速靜脈滴注時，血藥濃度沒有波動地逐漸上升，經(jīng)5個t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(Css， 坪值)。(圖),,③連續(xù)分次給藥，即每隔一定時間(如一個t1/2)給予等量藥物時，血藥濃度波

24、動上升，經(jīng)5個t1/2達(dá)Css。（圖） ④首劑加倍（負(fù)荷劑量, loading dose）：可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。t1/2特長或特短的或零級動力學(xué)藥物不可用。（圖）,,go,,,back,,back,5個t1/2,,,,Time,,,toxic plasma conc.,Cumulation and use ofloading doses,effective,,,back,,經(jīng)過５個t1/2消除后：消除 96.86 %

25、　　Cp/2 in 1 t1/2 ： 50.0 %, lost 50.0 % Cp/4 in 2 t1/2 ： 25.0 %, lost 75.0 % Cp/8 in 3 t1/2 ： 12.5 %, lost 87.5 %　 Cp/16 in 4 t1/2 ：6.25 %, lost 93.75 % Cp/32 in 5 t1/2 ：3.125 %, lost 96.86 % 經(jīng)過７個t1/2后：

26、消除99.22 %　　Cp/64 in 6 t1/2 ：1.563 %, lost 98.44 %　Cp/128 in 7 t1/2：0.781 %, lost 99.22 %,吸收過程亦然,back,There is a concentration at steady state (Css ) for repeated doses. Repeated dosing is associated withpeak and troug

27、h plasma concentrations.,back,重要藥動學(xué)參數(shù)表達(dá)式 （Pharmacokinetic parameters）,① Volume of apparent distribution: Vd = Dose / Cp② Plasma clearance: Cltotal = Kel · Vd = Dose/AU

28、C③ plasma half-life (t1/2): directly from logC～t graph or t1/2 = 0.693 / Kel = 0.693Vd/Cltotal,,④ 一級消除速率常數(shù)： Kel = 2.303 · b = Cltotal/Vd⑤ 穩(wěn)態(tài)血藥濃度： Css = Dm · F/Vd &

29、#183; Kel ·τ（口服） = RA/Kel · Vd （靜脈注射） = RA/Cltotal⑥ Bioavailability: F = (AUC)x / (AUC)iv,,一級藥動學(xué)參數(shù)的一些說明: 1）F=X/D×100%?？诜┝浚―）由于不能 100%吸收及存

30、在首過消除效應(yīng)，能進(jìn)入體 循環(huán)的藥量（X）只占D的一部分，這就是 生物利用度(F)。 F 還包括吸收速度問題， 達(dá)峰時間（Tpeak）是一個參考指標(biāo)。 藥動學(xué)計算時應(yīng)采用絕對生物利用度。 相對生物利用度可作為評價藥物制劑質(zhì)量 的指標(biāo)。,,2）體內(nèi)藥量（X）與血藥濃度（C）比值固 定，在許多藥動學(xué)公式中，X與C可通用。3）Cp=[D]+[DP

31、] 血漿中藥物有游離型（D） 與血漿蛋白結(jié)合型（DP），定量測定時需 將血漿蛋白沉淀除去，故通常所說的血漿 藥物濃度（Cp）是指[D]與[DP]的總和。 使用透析法或超離心法可將二者分離，以 計算藥物的血漿蛋白結(jié)合率。,,4）曲線下面積（AUC）是一個可用實驗方法 測定的藥動學(xué)指標(biāo)。它反映進(jìn)入體循環(huán)藥 量的

32、多少。時量曲線某一時間區(qū)段下的 AUC反映該時間內(nèi)的體內(nèi)藥量。 AUC是獨立于房室模型的藥動學(xué)參 數(shù)，常用于估算血漿清除率：,Cltotal = Dose/AUC,end,go,二、藥動學(xué)參數(shù)計算,（一）單次靜脈注射： 最常用于擬合房室模型、計算藥動學(xué)參數(shù)?。?、一房室模型

33、 Kel 2.303 藥動學(xué)參數(shù)：,logCt =,,logCo －,t,Kel = 2.303·b t1/2 = 0.693 / Kel Vd = Dose / Cp Cltotal = Kel·Vd,,2、二房室模型： 二房室

34、模型logC～t曲線可視為分布相、 消除相兩條直線的疊加。血藥濃度-時間 曲線方程： C = Ae-αt + Be-βt α：分布相速率常數(shù)； β：消除相速率常數(shù)，相當(dāng)于Kel。 A、B：經(jīng)驗常數(shù)。 A、α、B、β均用二乘法回歸計算得到。,,靜脈注射藥物: 屬于開放性二房室模型藥物，logC-t關(guān)系并非直線。 早期快速下降，

35、后來才逐漸穩(wěn)定緩慢下降。即藥-時曲線成雙指數(shù)衰減。 前一段直線主要反映分布過程，稱為分布相（α相）； 后一段直線主要反映消除過程。分布漸達(dá)平衡, 此時血漿藥物濃度緩慢下降，稱消除相（β相）。,,β 2.303

36、 α 2.303 設(shè)：Cr為剩余血藥濃度，則： Cr＝實際血藥濃度－消除相方程相應(yīng)計算值 ＝C－ Be-βt,logB －,t,logC =,,,t,logA －,logCr =,,（1）β、Β的計算：

37、 C = Ae-αt + Be-βt 大多數(shù)藥物α>>β, 當(dāng)t→∞時， Ae-αt→0， 則： C = Be-βt 得： β ＝ 2.303 ×（logC～t 的直線斜率） B ＝ logC～t 直線的縱截距,,（2）α、A的計算：剩余法

38、 C = Ae-αt + Be-βt 因： Cr ＝ C－ Be-βt 則： Cr ＝ Ae-αt 得：α ＝ 2.303 ×（logCr～t 直線斜率） A ＝ logCr～t 直線的縱截距,,（3）其它參數(shù)： A ＋ B

39、 （A/α） ＋ （B/β） X β （A/α ＋ B/β） Cltotal ＝ β·Vβ ＝ X0/AUC t1/2β ＝ 0.693/β

40、 t1/2α ＝ 0.693/α X0為給藥劑量,Kel ＝,,,Vβ ＝,,第七章要求：1. 熟悉房室模型。2. 掌握藥物的消除速率常數(shù)（Kel）、半衰期（t1/2）、血漿清除率（Cltotal）、表觀分布容積(Vd)、穩(wěn)態(tài)血濃(Css)等的藥理學(xué)意義及其表達(dá)公式。3. 熟悉一級動力學(xué)消除及零級動力學(xué)消除。,,Q1、為了維持藥物的良好療效，應(yīng)： A、增加給藥次數(shù)；

41、 B、減少給藥次數(shù)； C、增加藥物劑量； D、首劑加倍； E、根據(jù)半衰期確定給藥時間間隔。,,Q2、五種藥物的LD50和ED50如下，哪個 藥物最有臨床意義： A、 LD50 50mg/kg，ED50 25mg/kg B、 LD50 25mg/kg，ED50 20mg/kg C、 LD50 25mg/kg，ED50 15mg/kg D

42、、 LD50 25mg/kg，ED50 10mg/kg E、 LD50 25mg/kg，ED50 5mg/kg,,Q3、某藥物半衰期為12hr，一次服藥后大約經(jīng)幾天體內(nèi)藥物基本消除： A、1.5； B、2.5； C、 3.5 ； D、4.5Q4、關(guān)于肝藥酶的敘述哪一條是錯誤的： A、專一性低； B、個體差異大； C、酶活性有限； D、藥物間易發(fā)生競爭性抑制； E、只能進(jìn)行氧化、還

43、原、水解反應(yīng)。,,Q5、某患者給予藥物A，藥物A對白蛋白具有高親和力且給藥量未超過白蛋白結(jié)合容量。根據(jù)治療方案，該患者還接受藥物B的治療。藥物B對白蛋白也具有高親和力，但藥物B給藥量是白蛋白結(jié)合容量的100倍。問：給藥物B后將出現(xiàn)下述哪種情況？ A、藥物A的表觀分布容積降低 B、藥物A的組織濃度降低 C、藥物A 的組織濃度升高 D、藥物A的半衰期降低 E、增加更多的藥物A可顯著改變