藥物與受體動力學(xué)

1、,藥物基因組信息學(xué),,藥物與受體動力學(xué),Chapter 2 single compartment model,Section 1 靜脈注射,Section 2 靜脈滴注,Section 3 血管外給藥,※,※,※,Section 1 靜脈注射,,1. 模型建立,2.建立血藥濃度與時間的關(guān),3.基本參數(shù)的求算,4.其他參數(shù)的求算,5.代謝產(chǎn)物動力學(xué),,一 、血藥濃度,1.尿排泄速度與時間的關(guān)系,,2.尿

2、排泄量與時間的關(guān)系,3.腎清除率,,二、尿藥排泄數(shù)據(jù),模 型 建 立,單室靜脈注射特點：（1）能很快隨血液分布到機體各組織、器官中；（2）藥物的體內(nèi)過程基本上只有消除過程；（3）藥物的消除速度與體內(nèi)在該時刻的濃度（或藥物量）成正比。,模 型 建 立,一、血藥濃度,單室模型靜脈注射體內(nèi)過程動力學(xué)模型,,,X0,,靜脈注射給藥劑量,X,,時間t時體內(nèi)藥物量,藥物的消除速度如下：,,dXdt,代表體內(nèi)藥物的消除速度,k,為一級消除速度

3、常數(shù),,,表示體內(nèi)藥量X隨時間t的推移不斷減少,（2-1）,2.血藥濃度與時間的關(guān)系,解,微分方程,并經(jīng)拉氏變換得：,,S,,為拉氏運算子,,,應(yīng)用拉氏變換表得,（2-2）,將式（2-2）兩端除以表觀分布容積得：,（2-3）,將式（2-3）兩邊取對數(shù)得：,（2-4）,（2-3）,（2-4）為單室模型靜脈注射給藥后，血藥濃度經(jīng)時過程的基本公式。,3.基本參數(shù)的求算,從式（2-4）可知單室模型靜脈注射給藥后，藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運規(guī)律完全取決于一

4、級消除速度常數(shù)k和初始濃度C0,因此求算參數(shù)時應(yīng)首先求算k和C0.,有兩種方法：1.做圖法2.線性回歸方法,1.作圖法,當(dāng)靜脈注射給藥以后，測得不同時間ti的血藥濃度Ci（i＝1，2．3，4…n)，列表如下：,根據(jù)(2-4）式，以 IgC對t作圖．可得一條直線．如下圖所示。用作圖法根據(jù)直載斜率（－k／2.303）和截距（ IgC0) 求出k和C0.,2.線性回歸法,將lgC=-,,2.303,kt,+lgCo,變成：,Y=bt+a,

5、b=-,,k,2.303,a=lgC0,(2-5),(2-6),求出b和a后，按下求即可求出k和C0。 k=-2. 303b a=lgC0,為計算方便，將上面的計算過程列表：,4.其他參數(shù)計算,（1）t1/2,,(2-7),從上式可見，藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)成反比。半衰期大小說明藥物通過生物轉(zhuǎn)化或排泄從體內(nèi)消除的快慢，也指示體內(nèi)消除過程的效率,，,,藥物本身的特

6、性,用藥者的機體條件有關(guān),生理及病理狀況能夠影響藥物的半衰期,腎功能不全或肝功能受損者，均可使生物半衰期延長,生物半衰期,,在臨床藥物動力學(xué)研究中這類病人的半衰期需作個別測定，然后才能制定給藥方案。,體內(nèi)消除某一百分?jǐn)?shù)所需的時間即所需半衰期的個數(shù)可用下法汁算。例如消除90%所需時間為：,,（2）表觀分布容積（V),是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。,計算過程如下：根據(jù)（2-4）線性回歸方程，求出來C0,,,求出V.,3.血藥

7、濃度-時間曲線下面積,因為,所以,AUC=,,或,（2-8）,從上兩式可以看出，AUC與k和V成反比．當(dāng)給藥劑量、，表觀分布容積V和消除速度常數(shù)數(shù)已知時．利用上式即可求出AUC。,（4）體內(nèi)總清除率（TBCL）,體內(nèi)總清除率是指機體在單位時間內(nèi)能清除掉相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物。用數(shù)學(xué)式表示為：,,,,（2-8）,藥物體內(nèi)總清除率是消除速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積。,,,,（2-9）,（1）圖解法,（2）線性回歸法,二、尿藥排泄

8、數(shù)據(jù),血藥濃度法是求算藥動學(xué)參數(shù)的理想方法，但在某些情況下，血藥濃度測定比較困難。如：①藥物本身缺乏精密度較高的含量測定方法；②某些劇毒或高效藥物。用量太小或體內(nèi)表觀分布容積太大，造成血藥濃度過低．難以準(zhǔn)確檢出；③血液中干擾性物質(zhì)使血藥濃度無法測定；④缺乏嚴(yán)密的醫(yī)護條件，不便對用藥對象迸行多次采血。此時，可以考慮采用尿藥排泄數(shù)據(jù)處理的動力學(xué)分析方法。,藥物從體內(nèi)的排泄有兩條途徑,,,經(jīng)腎排泄,腎外途徑排泄,,特點,尿中藥物的

9、排泄不以恒速進行，而是與血藥濃度成正比地變化著的一級速度過程。,X：體內(nèi)藥量；ke；表觀一級腎排泄速度常數(shù)；knr。：表觀一級非腎排泄速度常數(shù)；Xu：尿中原形藥物量；Xnr：通過非腎途徑排泄的藥物量；消除速度常數(shù)k應(yīng)是ke與knr之和,采用尿排泄數(shù)據(jù)求算動力學(xué)參數(shù)須符合以下條件：． 即藥物服用后，有較多原形藥物從尿中排泄。 并且假定藥物經(jīng)腎排泄過程符合一級速度過程。,,,（一）尿排泄速度與時間關(guān)系（速度法）,根據(jù)上述

10、條件，若靜脈注射某一單室模型藥物，則原形藥物經(jīng)腎排泄的速度過程，可表示為：,式中。 為原形藥物經(jīng)腎排泄速度，Xu為t時間排泄于尿中原形藥物累積量。X為t時間體內(nèi)藥物量：ke為一級腎排泄速度常數(shù)。,,,,(2-10),從 式可知，以lgdXu/dt對t作圖，可以得到一條直線，這條直線的斜率與血藥濃度作圖法（lgC-t)所得斜率相同。,所以求k既可以從血藥濃度得到，又可以從尿藥排泄數(shù)據(jù)得到。,,,若將直線外推與

11、縱軸相交，即得該直線截距的對數(shù)坐標(biāo) ，則：,,=lgke,ke=,因此，通過該直線的截距即可求出尿排泄速度常數(shù)ke,需要注意四個問題： 第一，靜脈注射后．原形藥物經(jīng)腎排泄速度的對數(shù)對時間作圖，所得直線的斜率，僅跟體內(nèi)藥物總的消除速度常數(shù)k有關(guān)，因此，通過該直線求出的是總的消除速度常數(shù)k,而不是腎排泄速應(yīng)常數(shù)ke。,,（二）尿排泄量和時間關(guān)系（虧量法）,尿藥排泄速度法中，數(shù)據(jù)波動性大，有時數(shù)據(jù)散亂得難以估算藥物的生物半衰期，為克服這

12、一缺點，可采用虧量法。一般認(rèn)為該法對藥物消除速度的波動不太敏感?，F(xiàn)將虧量法介紹如下,將,做拉氏變換得：,因為,,應(yīng)用拉氏轉(zhuǎn)換表解出Xu,,,,（2-11）,由此得出累積尿藥量與時間t的直接關(guān)系，即單室模型靜脈注射給藥，經(jīng)腎（或尿）排泄的原形藥物量Xu與時間t的函數(shù)關(guān)系式。,當(dāng)（2-11）式中．當(dāng)t—∞時．最終經(jīng)腎排泄的原形藥物總量 為；,∞,上式關(guān)系中可以看出：當(dāng)藥物完全以原型經(jīng)腎排泄時，即k=ke,則,即尿中原型藥物排

13、泄總量等于靜脈注射的給藥劑量。,將（2-11）式整理，得：,右端的ke／k稱為藥物的腎排泄率，這是一個有用的指標(biāo)，反映了腎排泄途徑在藥物的總消除中所占的比率，用符號fr來表示，則上式變?yōu)?,這個公式說明，靜脈注射給藥后．藥物在尿中的回收率，等于該藥物的腎排泄率。,用簡化的式子減去未簡化的式子得：,,兩邊取對數(shù)得：,,（2-12）,式中， 項稱為待排泄原型藥物量，或稱為虧量。由此可見，單室模型靜脈注射給藥，以待排泄的原形

14、藥物量（即虧量）的對數(shù)對時間作圖，亦可得到一條直線，該直線的斜率亦是 ，截距為,根據(jù)虧量法所作直線的斜率，可求出總的一級消除速度常數(shù)k，直線外推與縱軸相交得截距 ，k由斜率求出，X0 為靜注劑量，所以，通過截距可求出尿藥排泄速度常數(shù)ke。,綜上所述，分析單室模型靜脈注射給藥，有關(guān)動力學(xué)參數(shù)的求法有如下三種方法： l.血藥濃度的對數(shù)對時間作圖，即 lgC－t作圖。 2.尿藥排泄速度的對數(shù)對時間

15、作圖，即作圖。 3尿藥排泄虧量的對數(shù)對時間做圖．即 －t作圖。,這三種方法作圖均為直線，其斜率均為－k／2.303，亦即三條直線是平行的，從它們的斜率均可求出k.在實際工作中，可根據(jù)實際情況選擇一種.,。,虧量法與尿藥排泄速度法相比，有如下特點:①虧量法作圖時，對誤差因素不甚敏感，實驗數(shù)據(jù)點比較規(guī)則，偏離直線不遠，易作圖，求得的數(shù)值較尿排泄速度法準(zhǔn)確，這是該法的最大優(yōu)點。,②虧量法作圖，需要求出總

16、尿藥量 。為準(zhǔn)確估算 ，收集尿樣時間較長，約為藥物的7個半衰期。且整個集尿期間不得丟失任何一份尿樣，對半衰期長的藥物來說，采用該法比較困難．這是虧量法應(yīng)用上的局限性。相比之下，速度法集尿時間只需3個半衰期。且作圖確定一個點只需要連續(xù)收集兩次尿樣，不一定收集全過程的尿樣，因此，較易為受試者所接受。,（三）腎清除率（CLr),藥物的腎排泄動力學(xué)不僅可用腎排泄速度常數(shù)k表示，也可以用腎清除率表示。腎清除率的定義為單位時間內(nèi)從腎中

17、排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù)，用CLr表示。,藥物的腎清除率以流速為單位，即ml/min或l／h.用藥物動力學(xué)的術(shù)語而言．腎清除率簡單的指尿藥排泄速度對血藥濃度的比值，即：,,,即腎清除率為尿藥排泄速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積。所有的清除率卻可以用速度常數(shù)與分布容積的乘積來表示。,,用尿藥排泄速度對相應(yīng)的集尿間隔內(nèi)中點時間tc的血藥濃度C作圖，可以得到一條直線，直線的斜率即為腎清除率.,在實際工作中，可用實驗所測得的