藥物代謝動(dòng)力學(xué)-藥理學(xué)基礎(chǔ)

1、1,第三章,藥物代謝動(dòng)力學(xué) (Pharmacokinetics),2,為什么要學(xué)習(xí)藥動(dòng)學(xué)? 優(yōu)化給藥方案以獲取最佳的療效!,選擇何種途徑 (2) 給藥劑量和劑型 (3) 給藥次數(shù)www.yibangzi.com,3,,用藥,,血藥濃度,,分布至組織與器官,,轉(zhuǎn)化的藥物,用藥部位血藥濃度,藥理效應(yīng),臨床效應(yīng),毒性,療效,,,,,,,,,,,,,,,,,排泄,藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),吸收,,,,4,第一節(jié) 藥物的體

2、內(nèi)過(guò)程 一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 二、藥物的體內(nèi)過(guò)程,5,,一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),6,7,1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散 脂溶性的物質(zhì)直接通過(guò)細(xì)胞膜特點(diǎn)： (1)順濃度差，不耗能，不需載體,影擴(kuò)散速度的因素： ①膜兩側(cè)的藥物濃度差 ②藥物的理化性質(zhì)：(泳衣品牌) 分子量小、脂溶性大、極性小,8,9,10,11,③藥物分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)還符

3、合Fick定律: 面積*通透系數(shù)通透量(單位時(shí)間分子數(shù))=(C1-C2)*　　　　　　　　　　　　　　　　　厚 度④細(xì)胞膜兩側(cè)血流量也影響了藥物的吸收,,12,濾過(guò)： 水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道(泳衣品牌),13,3．易化擴(kuò)散順濃度梯度，不耗能，需特異性載體如：葡萄糖, 鐵離子, 鈣離子, 鉛離子等,14,4．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Active t

4、ransport) 需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn),特點(diǎn)： 逆濃度梯度，耗能，需載體 特異性（選擇性） 飽和性競(jìng)爭(zhēng)性,15,16,二、藥物的體內(nèi)過(guò)程,17,一、吸收： 從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán),影響藥物吸收的因素：,１、給藥途徑,２、藥物的理化性質(zhì)３、藥物的劑型４、吸收環(huán)境www.yibangzi.com,18,口服給藥：,吸收部位主要在小腸,1）吸收慢2）不完全3）胃腸刺激4）首關(guān)消除5）選擇性,特點(diǎn)：,1

5、9,19,,,,,,,,,,,,代謝,代謝,糞,作用部位 檢測(cè)部位,腸壁,吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位,門(mén)靜脈,首關(guān)消除,20,口服給藥的護(hù)理：1）根據(jù)藥物的特性進(jìn)行給藥護(hù)理： 餐后或同時(shí)服：刺激性藥物，如：阿司匹林、硫酸亞鐵等 餐前服：抗酸藥，胃粘膜保護(hù)藥 睡前服：H2受體拮抗藥 多飲水：磺胺類(lèi)藥 不能同服：牛奶、乳制品與四環(huán)素；茶水與維生素C、硫酸亞鐵2) 腸溶片、控釋片、緩釋片不可研碎

6、3）對(duì)牙齒有腐蝕作用或使牙齒染色的藥液可用吸管吸入4）病人服藥后才能離開(kāi)并隨時(shí)觀察服藥后的反應(yīng)療效及病情變化,21,舌下給藥：舌下黏膜血管網(wǎng),1）吸收迅速，起效快（1分鐘左右）2）不被胃酸或酶破壞3）無(wú)胃腸刺激4）無(wú)首關(guān)消除,特點(diǎn)：,22,舌下給藥的護(hù)理：1）給藥體位：半臥位或坐位（硝酸甘油）2) 應(yīng)囑病人將藥片置舌下自然溶化不要吞咽或咀嚼，若病人口腔 干燥，可先用水濕潤(rùn)口腔,23,直腸給藥：直腸靜脈系統(tǒng),1）局

7、部作用和全身作用2）不被胃酸或酶破壞3）無(wú)胃腸刺激4）無(wú)首關(guān)消除5）作用時(shí)間比口服單劑量長(zhǎng)6）對(duì)伴嘔吐或吞咽困難的病人和兒童較理想,特點(diǎn)：,24,直腸給藥的護(hù)理：1）灌腸液：應(yīng)提前15-30分鐘囑病人排便或清洗腸道；用液量不 宜超過(guò)200毫升，溫度控制在37-39度，200毫升以內(nèi)可用注射 器，200毫升以上采用吊瓶滴入；一般為左側(cè)臥位2) 栓劑插入深度： 嬰兒距肛門(mén)約1厘米，成人距肛門(mén)約2厘

8、米,25,注射給藥：隨注射部位不同而不同,1）局部作用和全身作用2）不被胃酸或酶破壞3）無(wú)胃腸刺激4）無(wú)首關(guān)消除5）作用快而強(qiáng)6）給藥劑量準(zhǔn)確、吸收完全、易于控制7）藥物質(zhì)量要求高，注射用具及部位應(yīng)消毒手續(xù)復(fù)雜，有一定的危險(xiǎn),特點(diǎn)：,26,1）皮內(nèi)注射：吸收慢，一次注射量小于0.2毫升2）皮下注射：吸收較慢，注射容量1-2毫升3）肌肉注射：吸收迅速4）靜脈給藥：靜脈注射和點(diǎn)滴，快速達(dá)峰值，可維持 恒定的血藥水平，

9、但也易引起呼吸及循環(huán)系統(tǒng)的不 良反應(yīng)5）心內(nèi)注射：心臟停搏時(shí)急救6）鞘內(nèi)注射：藥物在腦組織或脊神經(jīng)末梢產(chǎn)生快速效應(yīng),27,注射給藥的護(hù)理：1）皮內(nèi)注射時(shí)勿用碘酊涂擦2) 胸腔、鞘內(nèi)注射應(yīng)估計(jì)病人的體力，是否能耐受3）能引起過(guò)敏的藥物須做皮試4）同時(shí)注射兩種或兩種以上藥物須注意藥物之間的相互作用5）藥物加入最理想的溶液是生理鹽水或5%或10%葡萄糖注射液， 注意配伍禁忌，控制速度5）輸液配藥原則上應(yīng)即配即用

10、6）嚴(yán)密觀察有無(wú)輸液反應(yīng),28,吸入給藥：鼻腔、口腔、咽喉黏膜、肺泡膜,1）速度快，不亞于靜脈注射2）不被胃酸或酶破壞3）無(wú)胃腸刺激4）無(wú)首關(guān)消除,特點(diǎn)：,29,吸入給藥的護(hù)理：1）掌握各種吸入器的工作原理、使用和保養(yǎng)方法 （氣霧吸入器、干粉吸入器、超聲波霧化吸入器和蒸汽吸入器）2) 吸入給藥應(yīng)在餐后1小時(shí)開(kāi)始，以防惡心、嘔吐，取半坡位或 坐位，頭略微后仰3）吸入給藥后，由于大部分藥物仍沉著于口腔和上咽部，故應(yīng)囑

11、 咐病人反復(fù)溫水漱口,30,二、 分布 藥物從血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各部位細(xì)胞間液及細(xì)胞內(nèi)液的過(guò)程,影響藥物分布因素： 1、藥物與組織的親和力 2、局部器官的血流量 3、藥物與血漿蛋白結(jié)合率 4、體內(nèi)屏障組織 5、體液的pH和藥物的理化性質(zhì),31,藥物,,,血液循環(huán),,,,,脂肪組織骨骼毛發(fā)等血流量少的組織,,,,,分布,再分布,吸收的藥物通過(guò)循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，再向血

12、流量小的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象就叫再分布,32,血漿蛋白結(jié)合,可逆性，結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān) 可飽和性DP活性暫時(shí)消失分子變大,不能通過(guò)細(xì)胞膜 非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性,33,34,體內(nèi)屏障組織,血腦屏障：血－腦、血－腦脊液、腦－腦脊液三種屏障的總稱，主要指前兩種胎盤(pán)屏障：胎盤(pán)絨毛和子宮血竇之間的屏障,35,大分子、脂溶度低、DP不能通過(guò) 有中樞作用的藥物脂溶度一定高 也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過(guò) 可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量

13、青霉素有效,血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB),36,37,胎毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性? 脂溶度、分子大小是主要影響因素 (?MW 600易通過(guò)；>1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解 胎盤(pán)有代謝（如氧化）藥物的功能 轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡(jiǎn)單擴(kuò)散 大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒,胎盤(pán)屏障 （Placental barrier）,38,酸性

14、藥HA ? H+ + A? 堿性藥 B (分子型) ? B+ + OH-,靜滴NaHCO3，可使藥物從胞內(nèi)向胞外轉(zhuǎn)移,39,某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？,?,問(wèn) 題,40,三、藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化）,藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化,41,步驟：分兩步反應(yīng)　I相反應(yīng)：氧化/還原/水解　II相反應(yīng)：結(jié)合,一、藥物代謝方式,42,代 謝,,,I期,

15、II期,,排泄,,43,藥物代謝酶系,專(zhuān)一性酶：針對(duì)特異化學(xué)結(jié)構(gòu)基團(tuán)進(jìn)行代謝的酶，膽堿脂酶、單胺氧化酶非專(zhuān)一性酶：肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，主要為細(xì)胞色素P450酶系,44,細(xì)胞色素P450氧化酶系,,45,CYP450酶系的特點(diǎn):,選擇性低，能對(duì)多種藥物進(jìn)行代謝變異性大，個(gè)體差異大活性有限且易受影響,46,47,48,酶誘導(dǎo)劑： 增強(qiáng)肝藥酶活性，增加肝藥酶生成的藥物 苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物：苯丙芘等,● 酶

16、抑制劑：　　減弱肝藥酶活性，減少肝藥酶生成的藥物 西米替丁、普羅地芬等,酶的誘導(dǎo)和抑制,49,苯巴比妥影響雙香豆素代謝,50,51,四、排泄,● 多數(shù)屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ● 多數(shù)以原形和代謝物雙重形式排泄● 藥物在排泄器官中積蓄● 排泄器官功能不全時(shí)，排泄速度減慢,體內(nèi)的藥物以原形或其代謝產(chǎn)物排出體外的過(guò)程,規(guī)律：,52,● 腎臟● 膽汁 ● 消化道 ● 肺 ● 其他：唾液、皮膚、乳汁等,途徑,5

17、3,,Kidney,,,,,,,酸性 堿性,,99%的H20和脂溶性藥物,尿 1ml/min,,,,,,血漿流量 650ml/min,濾過(guò) 主動(dòng)分泌 重吸收,,,,競(jìng)爭(zhēng)性抑制,腎臟排泄,54,55,肝臟,,腸道,門(mén)靜脈,膽汁排泄,膽管,,,肝腸循環(huán),,56,57,第二節(jié)　藥物的速率過(guò)程,58,一、時(shí)量曲線,59,時(shí)量曲線的意義：1、時(shí)量曲線的形態(tài)2、時(shí)量曲線的時(shí)間段3、曲線下面積（A

18、UC）,60,曲線下面積,61,62,二、藥動(dòng)學(xué)的基本參數(shù),1、生物利用度（F） 藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的量占所給總藥量的百分率，用F表示：,F＝A/D 100％,×,意義：,評(píng)價(jià)藥物吸收率、藥物制劑質(zhì)量,不同給藥途徑的吸收程度,63,63,三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛,64,2、清除率(CL) 單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積來(lái)表示 （反映藥物在體內(nèi)消除的速度） 清除率=（代謝+排泄）/血漿藥物

19、濃度 總清除率=腎清除率+肝清除率+其他清除率,65,3、表觀分布容積,體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比：,Vd＝D／C （Vd表示假想空間）,66,,血漿3L 細(xì)胞間液11L 細(xì)胞內(nèi)液32L,Drug Volume (±L/70kg) 阿的平（Mepacrine） 40 000

20、氯喹（Chloroquine） 17 000 苯丙胺（Amphetamine） 300 普萘洛爾（Propranolol） 250 氨茶堿（Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 6,,,,67,意義 ● 反映藥物的脂溶性和藥物與組織的親和力,● 計(jì)算用藥劑量：Vd=D/C,● 推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍 Di

21、goxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L （主要分布于肌肉和脂肪組織）,,68,4、半衰期(T1/2) 血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間,T1/2的意義：,1、藥物分類(lèi)的依據(jù)2、確定給藥時(shí)間3、確定藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間4、預(yù)測(cè)藥物的消除時(shí)間,69,5、穩(wěn)態(tài)血藥濃度 當(dāng)給藥速度等于消除速度時(shí)，血藥濃度維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的水平，稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度，也叫坪值,70,

22、穩(wěn)態(tài),時(shí)間（半衰期）,血藥濃度,,,71,6、房 室 模 型 視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室 為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān) 轉(zhuǎn)運(yùn)速率相近的部位均視為同一房室 因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開(kāi)放性房室系統(tǒng) 開(kāi)放性一室模型和開(kāi)放性二室模型為常見(jiàn),72,一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡， 二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一

23、些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室 多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式,73,1,1,中央室,外周室,,,,,一室開(kāi)放模型 靜脈注射,一室開(kāi)放模型 一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收,二室開(kāi)放模型 靜脈注射,二室開(kāi)放模型 一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收,k12,k21,,,k,中央室,,,k12,k21,,k,,ka,ka,k,k,,,,,外周室,74,Plasma Level（logC）,一房室和 二房室模型,Time,,75,

24、1、掌握藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式2、掌握藥物的體內(nèi)過(guò)程； 吸收的影響因素和首關(guān)消除、分布的影響因素與分布、再分布。代謝方式:I相，II相（氧化、還原、水解、結(jié)合）、滅活、活化、酶誘導(dǎo)劑、酶抑制劑。 肝腸循環(huán)3、掌握藥動(dòng)學(xué)的基本參數(shù) 生物利用度、表觀分布容積、半衰期、穩(wěn)態(tài)血藥濃度,76,課堂練習(xí)單項(xiàng)選擇題：,1.弱堿性藥物在堿性尿中A.解離多，再吸收多，排泄慢B.解離多，再吸收小，排泄快C.解離小，再吸收多，排泄

25、慢D.解離小，再吸收小，排泄快E.呈解離型，再吸收障礙,77,2.某藥物經(jīng)肝轉(zhuǎn)化，其半衰期為5小時(shí)，肝功能降低時(shí)其半衰期應(yīng)是：A. 5小時(shí) C.= 5小時(shí) D.> 10小時(shí)E.> 15小時(shí)3. 首次劑量加倍的原因是A.為了使血藥濃度迅速達(dá)到CssB.為了使血藥濃度繼持高水平C.為了增強(qiáng)藥理作用D.為了延長(zhǎng)半衰期E.為了提高生物利用度,78,4.體液的PH值可影響藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，主要是改變其：A