時(shí)間藥理學(xué)與藥物評(píng)價(jià)

1、時(shí)間藥理學(xué)與藥物評(píng)價(jià),宋 建 國(guó)2011.12.03,,“As more and more promising results accumulate in chromopharmacology, dosing time can influence desired effects and adverse reactions of drugs. The right time of administration, just like the

2、 right dose, can determine whether the therapy will be of benefit or harm for human beings”.,目 錄,天人感應(yīng)與生物鐘生物節(jié)律與時(shí)間藥理學(xué)擇時(shí)用藥：合理用藥的新途徑時(shí)間藥理學(xué)：藥物評(píng)價(jià)的新啟發(fā),一、天人感應(yīng)與生物鐘,1. 生命：宇宙的產(chǎn)物萬物皆動(dòng)、皆變、皆生、皆滅生命循環(huán)：興盛－停滯－衰亡2. 時(shí)空變換與生物榮衰、生命健康地球

3、繞地軸自轉(zhuǎn) 458.8m/sec地球繞太陽(yáng)公轉(zhuǎn) 30km/sec太陽(yáng)繞銀河系公轉(zhuǎn) 250km/sec銀河系向長(zhǎng)蛇星座移行 600km/sec,3. 生命的適應(yīng)策略 內(nèi)平衡（homeostasis）,4.天人感應(yīng)、天人合一：人與自然的關(guān)系,古希臘哲學(xué)最高境界：認(rèn)識(shí)自己古中國(guó)哲學(xué)最高境界：天人合一,“易經(jīng)”：人與環(huán)境（哲學(xué)、社會(huì)層

4、面）,八卦：天、地、雷、風(fēng)、水、火、山、澤自然法則與人文法則的結(jié)合”如果人類有智慧可言的話，中國(guó)的《易經(jīng)》應(yīng)該是唯一的智慧寶典“。（榮格）,”內(nèi)經(jīng)“：人與環(huán)境（生存、健康層面）,陰陽(yáng)、五行、天干、地支、氣血流注天人相應(yīng)，生氣通天，臟氣法時(shí)因時(shí)制宜,5.中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)成就,時(shí)間單位 年、季、月、晝夜、甲子（60年）、屬相（12年）、時(shí)辰（2h）12時(shí)辰 “蓋天有12次，日月所止舍”（鄭玄） 天體分

5、12等分，即12辰，“天步”。,12時(shí) 平旦、日出、食時(shí)、隅中、日中、日映、下晡 黃昏、合夜、人定、夜半、雞鳴12辰 子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、 戊、亥特點(diǎn)：突出人與自然關(guān)系根據(jù)太陽(yáng)活動(dòng)規(guī)律根據(jù)人類活動(dòng)規(guī)律可因季節(jié)、區(qū)域變化而不同,●中醫(yī)對(duì)生物節(jié)律的認(rèn)識(shí),節(jié)律的普遍性節(jié)律成因的內(nèi)、外因綜合性環(huán)境對(duì)節(jié)律的影響整體對(duì)節(jié)律的調(diào)節(jié),6.生物節(jié)律（biologi

6、cal rhythm）,生物鐘（biocolock） 生命基本特征：生命活動(dòng)的時(shí)間有序性（1）生物節(jié)律廣泛性,存在于各類生物的生命活動(dòng) 表現(xiàn)在生命活動(dòng)的各種層次 植物：向日葵、牽牛花、苔蘚類 動(dòng)物：候鳥、爬行動(dòng)物、魚類 人類：生死、體溫、血壓、精神、情緒,（2）生物節(jié)律多樣性宏觀：器官功能、生理功能微觀：內(nèi)源介質(zhì)、生化指標(biāo)、細(xì)胞、亞細(xì)胞水平頻率：年、月、日、時(shí)、分、秒、毫秒,圖1

7、部分生理生化指標(biāo)晝夜節(jié)律峰值時(shí),表1 常見生物節(jié)律,（3）節(jié)律參數(shù),周期（period，P）：變量重復(fù)一次經(jīng)歷時(shí)間 頻率=1/周期振幅（amplitude，A）：周期變化幅度 （峰值–谷值）/2均值（mesor，M）：變量平均值相位（phase）：峰（谷）值在周期中出現(xiàn)時(shí)間余弦法（cosinor）： y= M+Acos(ωt+φ)

8、 ω= 360°/ 24h = 15°/ h,圖2 余弦節(jié)律圖,圖3 余弦節(jié)律圖,二、生物節(jié)律與時(shí)間藥理學(xué),1.時(shí)間藥效學(xué)與時(shí)間毒理學(xué) 生物節(jié)律見于：激素分泌、遞質(zhì)釋放、受體敏感性、親和力酶活性、免疫功能、神經(jīng)活動(dòng)精神、情緒、運(yùn)動(dòng)病原生物、細(xì)胞增殖,表2 毒性呈晝夜變化的部分藥物,表3 致敏性呈晝夜變化的部分藥物,表4 藥效呈晝夜變化的部分藥物,表5 各類受體的生物節(jié)律

9、性,2. 時(shí)間藥動(dòng)學(xué),生物節(jié)律、生活習(xí)慣對(duì)藥物ADME影響吸收：進(jìn)食時(shí)間、質(zhì)量，胃腸pH、血流量…分布：組織血流、血清蛋白、膜通透…代謝：肝血流量、肝酶活性…排泄：腎功能、腎血流量…,表6 血藥濃度呈晝夜變化的部分藥物,（1） Clofarabine Mortality Acute Toxicity,,Clofarabine 330mg/kg, ip,Mice , n=20y=0.517+0.125cos(15°/

10、h－185°）（p＜0.01, ANOVA),,,,3、 實(shí) 例,Clofarabine LD50,mice，ip,,,（2） Clofarabine Sub-acut Toxicity,,,Clofarabine 50mg/kg,ip,15d，mice, n=20,WBC,Cr,Clofarabine 50mg/kg, ip, 15d，mice, n=20,,,ALT,AST,,Clofarabine 50mg/kg, ip

11、, 15d，mice, n=20,,Liver,Spleen,Clofarabine 50mg/kg, ip, 15d，mice,n=20,,Organ Coefficient,,（3）Valproic Acid pharmacokineties,Valproic acid 50mg/kg, iv,ICR mice, n=10,Time (min),Valproic acid plasma level,,,Valproic acid

12、 osmotic miuipump (1.062mg/h)Constant-rate administrationICR mice , n=10y=35.8+13.9cos(15°/h .t - 236°),,,,55.1±12.3mg/L,25.6±6.0mg/L,Tramadol kinetic parameters (52mg/kg, ip, n=20),,°,Trama

13、dol Mortality and blood levels,,Tramadol 185mg/kg , ipMice, n=20y=77.5+13.0cos(0.26t-0.46),Tramadol 33mg/kg, ipMice, n=10y=6.60+1.55cos(0.26t-0.002) (p＜0.05),,,,,（4）Clofarabin Effect on EAC Mice,BW increment,sur

14、vival time,,Clofarabine 40mg/kg, ip, 5d,EAC mice, n=15,WBC,Cr,,Clofarabine 40mg/kg ,ip, 5dEAC mice , n=15,,Irbesartan Effect,SHR rat, n=6Y=209.5+163cos(0.26t-0.25) (p＜0.01)Y=125.3+9.2cos(0.26t-0,18) (p＜0.05),,Irbe

15、sartan 50mg/kg, ig, 5d,,,,Plasma angiotensin Ⅱ levels,Irbesartan 50mg/kg, ig, 3wks,n=6,,典出：《證治準(zhǔn)繩》功效：祛濕化濁、行氣解郁、通絡(luò)除滯主治: 骨傷、軟組織損傷擇時(shí)用藥：平旦雞鳴時(shí),（5）雞鳴散 Ji-Ming–San ( JMS ),,藥理實(shí)驗(yàn) 鎮(zhèn)靜 止痛、抗炎、利尿、抗凝血,JMS Analgesic Effects,hot-

16、plate method,,,,,,Acetic acid method,,JMS 7.5mg/kg, ig，4dmice, n=10,,JMS 7.5mg/kg, igmice, n=10,JMS Anti-inflamatory Effect,JMS 5.8mg/kg,ig,7drat, n=10, 10% egg white, 0.1ml,(voixpedis swelling method),,JMS Diureti

17、c Effect,,JMS 5.8mg/kg , ig,rat, n=10,,(metabolic cage method),JMS Anticoagulation Effect (clotting time method),,JMS 7.5ml/kg, ig, mice, n=10,,,,4. 疾病發(fā)生的時(shí)間節(jié)律,中醫(yī)關(guān)于疾病發(fā)生、加劇的晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律 哮喘病：夜喘 關(guān)節(jié)炎：晨僵 精神?。捍杭?抑郁癥：秋冬,,,

18、圖14 某些疾病發(fā)作、惡化的晝夜節(jié)律,表7 可望進(jìn)行時(shí)間治療的疾病,三、擇時(shí)用藥：合理用藥的新途徑,1. 擇時(shí)用藥：中醫(yī)治療學(xué)的重要原則 子午流注 冬病夏治 午時(shí)茶、雞鳴散、桂枝湯…,2. 按機(jī)體功能節(jié)律擇時(shí)用藥,糖皮質(zhì)激素8：00一次用藥潰瘍病睡前用藥Ⅰ型糖尿病按血糖節(jié)律用藥,3. 按疾病節(jié)律擇時(shí)用藥,關(guān)節(jié)痛凌晨用藥強(qiáng)光照射治抑郁癥按細(xì)胞增殖周期抗癌“波浪式給藥”按免疫節(jié)律設(shè)計(jì)器官移植時(shí)間,4.按藥效-藥動(dòng)-毒性節(jié)律

19、擇時(shí)用藥,四、時(shí)間藥理學(xué)：藥物評(píng)價(jià)的啟發(fā),毒性的晝夜節(jié)律變化 LD50晝夜波動(dòng)藥動(dòng)學(xué)的晝夜節(jié)律變化 穩(wěn)態(tài)水平不穩(wěn)藥效學(xué)的晝夜節(jié)律變化 觀測(cè)指標(biāo)差異季節(jié)節(jié)律的影響,1. 時(shí)間因素對(duì)研究的影響,2. 授時(shí)因子的控制,光照、溫度、濕度進(jìn)食進(jìn)水：時(shí)間、質(zhì)量、方式社會(huì)因素：群養(yǎng)、隔離、性別聲響、操作、電磁場(chǎng)、經(jīng)緯度,平行對(duì)照、同步對(duì)照環(huán)境因素的周期變化可被生物感知并成為感知時(shí)間進(jìn)程的信號(hào),3. 新儀器、藥