青藤堿的藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、研究目的和背景：青藤堿(Sinomenine)是從傳統(tǒng)治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕疾病的中藥青風(fēng)藤中提取出來(lái)的單體藥物，近年來(lái)在臨床上應(yīng)用十分廣泛，主要用于抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心率失常以及試用于嗎啡成癮的治療等。作為治療風(fēng)濕的重要中藥，青風(fēng)藤在1000多年前己開(kāi)始應(yīng)用于臨床。近年來(lái)由于青藤堿在治療高血壓、心律失常、腦血管疾病和戒毒中效果明顯，相關(guān)的藥理研究越來(lái)越廣泛和深入。 青藤堿在治療風(fēng)濕疼痛、關(guān)節(jié)炎、慢性腎炎、嗎啡成癮等疾病時(shí)

2、，常需要長(zhǎng)期給藥。在青藤堿的藥代動(dòng)力學(xué)研究方面，文獻(xiàn)報(bào)道甚少，缺少翔實(shí)、可靠的數(shù)據(jù)支持，且文獻(xiàn)報(bào)道的給藥方式多為注射給藥，但是在臨床應(yīng)用中青藤堿制劑的給藥方式多為口服。關(guān)于青藤堿制劑的生物等效性及組織分布等，未見(jiàn)報(bào)道。青藤堿檢測(cè)方法尚有不少爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)指出，藥典檢測(cè)方法也有需要改進(jìn)的地方。在試用于戒毒治療時(shí)，青藤堿效果較好且副作用小，本身又無(wú)成癮性。有文獻(xiàn)指出青藤堿可以透過(guò)血腦屏障，但青藤堿在腦區(qū)的分布情況未見(jiàn)報(bào)道。為此，本文對(duì)其在家兔

3、體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)、兩種市售青藤堿制劑的生物等效性、青藤堿在家兔體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)以及青藤堿在小鼠腦區(qū)內(nèi)的分布進(jìn)行了研究。 方法: (1)青藤堿在家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)：家兔給予青藤堿45mg·kg-1灌胃，于給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0，8.0、10.0、12.0h取血，建立高效液相色譜法測(cè)定青藤堿在家兔體內(nèi)的血藥濃度并研究其藥動(dòng)學(xué)規(guī)律。 (2)青藤堿在家兔體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥代

4、動(dòng)力學(xué)：家兔每天給藥4次，每次給予青藤堿15mg·kg-1，連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，于末次給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0h取血，采用HPLC法測(cè)定血漿中青藤堿的濃度，并用3P97軟件處理數(shù)據(jù)，研究青藤堿在家兔體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥動(dòng)學(xué)。 (3)兩種青藤堿制劑(HN和XA)在家兔體內(nèi)的生物等效性：家兔隨機(jī)交叉單劑量口服兩種青藤堿NN(相當(dāng)青藤堿45 mg·kg-1)，于給藥后0.25、0.5、1

5、.0、1.5、2.0、4.0、8.0、12.0 h，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別取血，高效液相法檢測(cè)血藥濃度，并評(píng)價(jià)兩者的生物等效性。 (4)青藤堿在小鼠腦區(qū)的分布：大、中、小劑量組小鼠分別給予青藤堿116 mg·kg-1、58 mg·kg-1、29 mg·kg-1灌胃，3小時(shí)后每組動(dòng)物分別取大腦、中腦、小腦組織標(biāo)本，高效液相色譜法測(cè)定青藤堿在小鼠大腦、中腦、小腦的組織分布濃度。 結(jié)果： (1)青藤堿單劑量給藥后在家兔體內(nèi)的主

6、要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：T1/2(Ka)為(0.31±0.26)h，T1/2(Ke)為(3.1 5±0.82)h，T max為(1.05±0.53)h，Cmax為(15.09±4.15)μg·mL-1，AUC0→T為(78.29±13.46)μg·h·L-1，AUC0→∞為(84.27±13.02)μg·h·L-1。 (2)青藤堿在家兔體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：Cssmax為7.32μg·mL-1，Cssmin為4.58μg·mL-1，Css

7、為5.05μg·mL-1，AUC0→T為(30.31±13.46)μg·h·L-1，AUC0→∞為31.27±11.34μg·h·L-1，DF為80.83％±13.68％。 (3)兩種青藤堿制劑的生物等效性：兩種制劑在家兔體內(nèi)藥時(shí)曲線呈—室模型，Tmax分別為(0.81±0.34)h和(0.60±0.30)h，Cmax為(11.16±0.58)μg·mL-1和(11.90±1.44)μg·mL-1，AUC0→T為(61.58±6

8、.70)μg·h·L-1和(60.56±6.67)μg·h·L-1，兩種制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。相對(duì)生物利用度為102.77％±15.63％。 (4)青藤堿在小鼠腦區(qū)的組織分布：青藤堿大劑量組在小鼠大腦、中腦、小腦的分布濃度分別為：1.33μg·g(腦組織)-1、2.06μg·g(腦組織)-1、4.53μg·g(腦組織)-1，中劑量組的濃度分別為：1.09μg·g(腦組織)-1、3.40μg·g(腦組織