抗癌藥物溴泰君的藥代動力學(xué)和毒代動力學(xué)研究.pdf

1、本文進(jìn)行了創(chuàng)新的抗癌藥物5-溴粉防己堿(溴泰君)的藥代動力學(xué)、毒代動力學(xué)以及探索性地應(yīng)用代謝組學(xué)方法研究其毒性標(biāo)志物。本研究是國家973計劃“基于功能基因組學(xué)的創(chuàng)新藥物研究”課題(2004BC518902)和天津市科技發(fā)展計劃重點項目“代謝組學(xué)用于中藥安全性和作用機(jī)理研究”課題(05YFJZJC01100)的基礎(chǔ)研究內(nèi)容之一。從以下四方面獲得了具有科學(xué)意義和應(yīng)用價值的研究結(jié)果：
　　 1.建立了大鼠血漿中粉防己堿測定的液相色譜；

2、質(zhì)譜聯(lián)用法，該方法快速、靈敏、專署性強(qiáng)，并應(yīng)用此方法進(jìn)行粉防己堿單劑量口服給藥后在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究，結(jié)果顯示粉防己堿口服給藥的體內(nèi)代謝過程符合一室模型；
　　 2.建立了大鼠血漿中溴泰君的液相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用測定方法，并將該方法應(yīng)用于溴泰君單劑量口服給藥后在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究，結(jié)果顯示溴泰君口服給藥后在雌雄大鼠體內(nèi)代謝存在差異，體內(nèi)代謝過程均符合一室模型；
　　 3.分別進(jìn)行了粉防己堿和溴泰君兩種藥物多劑量單

3、次給藥、單劑量多次口服給藥在大鼠體內(nèi)的毒代動力學(xué)研究，以及毒理學(xué)研究。單劑量毒代動力學(xué)研究結(jié)果顯示粉防己堿和溴泰君在致毒劑量下，在大鼠體內(nèi)的代謝動力學(xué)參數(shù)均發(fā)生變化；多劑量毒代動力學(xué)研究記錄了兩種藥物在體內(nèi)產(chǎn)生毒性的血藥濃度經(jīng)時變化規(guī)律，結(jié)果顯示，高劑量連續(xù)給藥后，由于毒性作用，粉防己堿和溴泰君在大鼠體內(nèi)的代謝動力學(xué)行為均發(fā)生改變。毒理學(xué)研究通過血液生化指標(biāo)的測定和組織病理切片的觀察表明，粉防己堿在毒性劑量下，主要表現(xiàn)為肝臟、肺和脾的損

4、傷，停藥6天后，病變并未減輕；溴泰君在毒性劑量下，同樣主要表現(xiàn)為肝臟、肺和脾的損傷，其中肝臟毒性作用程度輕于粉防己堿，停藥后，病變有所減輕但無統(tǒng)計學(xué)意義；
　　 4.分別進(jìn)行粉防己堿和溴泰君兩種藥物的初步探索性代謝組學(xué)研究，利用液相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用法的測定方法，使用XCMS統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理分析，考察機(jī)體分別對粉防己堿和溴泰君的毒性作用產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)所造成的血漿、尿液中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的經(jīng)時變化規(guī)律；尋找兩種藥物毒性作用的可能的生