Rac1蛋白在心房纖維化形成機(jī)制中的作用及他汀藥物的干預(yù)作用.pdf

1、背景：
　　心房纖顫（房顫）是臨床上常見的室上性心律失常，常常增加患者的死亡率及致殘率，成為了目前心血管領(lǐng)域中尚未解決的難題之一[1]。而心房纖顫的病理機(jī)制尚不清楚。心房間質(zhì)纖維化也常常是許多心血管疾病的最終病理結(jié)局，如衰老[2]、高血壓[3,4]、心力衰竭[5，6]、心臟瓣膜疾病[7,8]以及心房纖顫[9-11]等。心房纖維化的形成導(dǎo)致了心房收縮功能降低、各向差異性傳導(dǎo)的增加、心房擴(kuò)大等為心房纖顫提供發(fā)病的基質(zhì)[6-9]。因此，

2、心房纖維化所導(dǎo)致的心房電生理重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)在心房纖顫的發(fā)病機(jī)制中占有重要的地位[6，8，11，12]。大量研究表明心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)也伴隨了心房間質(zhì)纖維化形成的增加。同時(shí)，心房纖顫也會(huì)加重心房纖維化的形成，因而心房纖維化與心房纖顫互為因果，形成一個(gè)惡性循環(huán)[6]。目前，心房纖維化形成的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。目前研究表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活是導(dǎo)致心房纖維化的一個(gè)至關(guān)重要的機(jī)制[9,17]。同時(shí)，絲裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)，J

3、anus激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)通路，凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/核因子κB(ASK1/NF-κB)，轉(zhuǎn)錄生長因子(TGF-β1)，血小板衍生生長因子(PDGF)，激活的Rac1，炎癥等因素也參與了纖維化的形成過程[9,15-18,37]。Rac1，即為小三磷酸鳥苷(GTP)酶結(jié)合蛋白，目前在人與動(dòng)物的研究中被認(rèn)為與心房纖顫的發(fā)病機(jī)制有密切關(guān)系[9,16,17]。但是，Rac1蛋白是否通過促進(jìn)心房纖維化的形成而參與心房纖

4、顫的形成并不清楚。因此，研究Rac1蛋白在心房纖維化形成機(jī)制中的作用及其阻滯劑他汀藥物干預(yù)的作用，可進(jìn)一步為藥物預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心房纖顫提供極其重要的依據(jù)。
　　目的：
　　在瓣膜性心房纖顫患者的心房組織中，研究Rac1蛋白是否促進(jìn)心房纖維化形成，并觀察它的阻滯劑——他汀藥物的干預(yù)作用。
　　方法：
　　選擇瓣膜性心臟病患者，因病情需行瓣膜置換術(shù)。分為2組，房顫組（AF組）102名，其中他汀組50名（sAF組，服用他汀

5、類藥物的房顫病人）和非他汀組（nAF組，52名未服用他汀藥物的房顫病人）和竇律組（SR組）55名病人。用免疫印跡法定量分析Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的含量，用馬森三色染色法檢測(cè)Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原以及心房膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)的含量，用GST-p21-activatedkinase pull-down法檢測(cè)激活型Rac1蛋白的含量。
　　結(jié)果：
　　1.在房顫和竇律病人的右心耳組織中，用GST-p21-activatedkinase

6、pull-down法檢測(cè)，AF組的激活型Rac1含量（2.78±1.22），高于SR組（1.47±0.62，p＜0.0001），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用馬森三色染色法檢測(cè)，AF組的膠原容積分?jǐn)?shù)（43.26％±10.25％），高于SR組（16.04％±4.04％，p＜0.0001），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅰ型膠原（1.21±0.71 vs.0.53±0.32，p＜0.0001）和Ⅲ型膠原(0.85±0.32 vs.0.61±0.49，p=0.0086

7、)的表達(dá)量中AF組均高于SR組，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.在AF組中，用GST-p21-activated kinase pull-down法檢測(cè)，nAF組的激活型Rac1含量（3.34±1.26），高于sAF組(1.99±0.74，p＜0.0001)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用馬森三色染色法檢測(cè)，nAF組的膠原容積分?jǐn)?shù)（48.42％±8.55％），高于sAF組(38.10％±9.29％，p＜0.0001)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅰ型膠原(1

8、.66±0.64 vs.0.76±0.36，p＜0.0001)和Ⅲ型膠原（1.04±0.30 vs.0.65±0.19，p＜0.0001）的表達(dá)量中nAF組均高于sAF組，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，激活Rac1的表達(dá)量分別與膠原容積分?jǐn)?shù)、Ⅰ型膠原及Ⅲ型膠原，不僅在房顫組和竇律組之間具有密切線性相關(guān)，而且在服用他汀藥物組或未服用他汀藥物組也有密切線性相關(guān)（所有p＜0.05）。
　　結(jié)論：
　　1.在