甲磺酸帕珠沙星的合成路線改進及機理研究.pdf

1、喹諾酮類藥物是一類全人工合成的抗菌藥物，具有良好的抗菌性能，抗菌譜廣，藥物動力學特征好，作用機制獨特，毒副作用小，給藥途徑多等特點。從1962年第一代開發(fā)上市，歷經40多年，至今第四代一些品種研發(fā)上市，一直受到研究者與使用者的親睞。未來幾年將仍保持5％--8％的速度發(fā)展。預計2009年將占據(jù)34％的份額，將超越頭孢類和β-內酰胺藥物成為第一類抗感染藥物。本文系統(tǒng)的介紹了喹諾酮類藥物的構效關系、演變階段、生產和市場近況、研究發(fā)展前景，以及

2、對該類藥物的最新發(fā)展、新的品種、及特點做了論述。 甲磺酸帕珠沙星于2002年在日本首次上市，商品名為Pasil，其抗菌譜廣，靜脈給藥的血藥濃度高，起效快，對中樞神經系統(tǒng)毒性小，對金葡菌的體內活性都優(yōu)于左氧氟沙星，諾氟沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星等，特別是對各種耐藥性葡萄球菌屬也有較好的活性，有可能成為繼以上品種后的主要使用品種。本文也詳盡的闡述了甲磺酸帕珠沙星的藥理活性，并對其的發(fā)展前景做了分析。 據(jù)文獻報道，甲磺酸帕珠沙星

3、的合成路線主要有兩類。第一類合成路線采用2，3，4，5-四氟苯甲酸為原料，先合成氨基環(huán)丙機基后環(huán)合成母環(huán)。第二類合成路線采用(s)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7-H-吡啶并(1，2，3-de]苯并惡嗪-6-羧酸乙酯為原料，經親核取代再水解脫羧兩步反應合成中間體(s)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7-H-吡啶并(1，2，3-de)苯并惡嗪-6-羧酸后再進行其它反應，目前大部分采用第二類

4、。本文在參考文獻的基礎上，對第二類合成路線做了新的改進，首次采用(s)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7-H-吡啶并(1，2，3-de)苯并惡嗪-6-羧酸為原料，經親核取代、環(huán)合、水解、Hofmann重排精制，再與甲磺酸成鹽得甲磺酸帕珠沙星。本工藝路線產率較高，操作步驟簡單，生產周期縮短，又相對減少了有毒原料的使用，增加了可操作性，適合工業(yè)化生產。本文還對甲磺酸帕珠沙星的合成中所涉及的反應機理如親核取代、相轉移催化反