阿托伐他汀對(duì)肥厚心肌縫隙連接重構(gòu)的影響及其機(jī)制研究.pdf

1、心肌肥厚是心臟對(duì)壓力負(fù)荷的一種代償性反應(yīng)，長(zhǎng)時(shí)間心肌肥厚將導(dǎo)致心臟功能紊亂從而促使心血管事件如心力衰竭和猝死的發(fā)生。對(duì)壓力負(fù)荷的分子應(yīng)答是復(fù)雜的，可能包括各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)定，如激活多種蛋白激酶[如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(PIP3K)]、心肌胚胎基因(如心房利鈉肽因子)的表達(dá)和蛋白合成增加。而且，壓力負(fù)荷引起血管活性肽如血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和內(nèi)皮素-1(ET-1)的分泌和產(chǎn)生，其在誘導(dǎo)肥厚反應(yīng)中扮演著重

2、要角色。由病理應(yīng)激的導(dǎo)致的心肌肥厚重構(gòu)增加了致命性心律失常的危險(xiǎn)性。心肌肥厚重構(gòu)的改變之一是為相鄰細(xì)胞提供電化學(xué)耦聯(lián)的心肌縫隙連接的重構(gòu)。心室肌主要含Cx43。而細(xì)胞間的電耦聯(lián)和縫隙連接蛋白表達(dá)及分布紊亂可能對(duì)心臟電生理和致心律失常性具有深刻的影響。而且，心肌肥厚時(shí)間質(zhì)纖維化也影響細(xì)胞的連接從而損害了細(xì)胞沖動(dòng)傳導(dǎo)。研究表明，抑制心肌肥厚的藥物能減少室性心律失常的易感性。下面我們將從三個(gè)方面來(lái)探討這個(gè)問(wèn)題： 第一部分:阿托伐他汀對(duì)

3、壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚的影響 目的:探討阿托伐他汀對(duì)壓力后負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚的影響 方法:30只雄性SD大鼠隨機(jī)分為三組：①腹主動(dòng)脈縮窄組(AC);②腹主動(dòng)脈縮窄+阿托伐他汀組(AA)；③假手術(shù)組(SO)。腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)建立心肌肥厚模型。應(yīng)用超聲心動(dòng)圖測(cè)量心肌厚度及采用免疫組織化學(xué)方法觀察心肌Ⅰ和Ⅲ型膠原的改變，并檢測(cè)血漿血脂的水平。 結(jié)果:AC組的大鼠左室重量指數(shù)為2.60±0.37，較SO組的2.05±0.0

4、8高(P＜0.01)，而AA組的為2.21±0.14，較AC組的低(P＜0.05)。AC組的Ⅰ和Ⅲ型膠原、顯著高于SO組的(2.45±0.36vs0.50±0.06，0.82±0.10vs0.37+0.03，P＜0.01)。AA組的Ⅰ和Ⅲ型膠原水平分別為1.20±0.10和0.47+0.06均低于AC組的(P＜0.01)。三組之間血脂水平無(wú)明顯差異(P＞0.05)。 結(jié)論:阿托伐他汀能抑制壓力后負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚，防治心肌纖維化

5、，且和血脂水平無(wú)明顯關(guān)系。 第二部分:阿托伐他汀對(duì)心肌肥厚的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶變化的影響 目的:觀察心肌肥厚時(shí)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)的變化及阿托伐他汀對(duì)其影響。 方法:24只雄性SD大鼠隨機(jī)分為三組：①腹主動(dòng)脈縮窄組(AC)；②腹主動(dòng)脈縮窄+阿托伐他汀組(AA);③假手術(shù)組(SO)。腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)建立心肌肥厚模型。應(yīng)用放射免疫分析方法檢測(cè)血漿和心肌AngII和ET-1的水平及應(yīng)用免疫印跡方法測(cè)ERK的含量。

6、 結(jié)果:AC組血漿AngⅡ、ET-1含量高于SO組(P＜0.01)，而AA組AngⅡ、ET-1含量低于AC組(P＜0.01或P＜0.05)。AC組左室心肌AngⅡ和ET-1水平較SO組的顯著上升(P＜0.01)；AA組左室心肌AngⅡ和ET-1水平雖然較SO組高(P＜0.01)，但較AC組顯著下降(P＜0.01)?？侲RK含量無(wú)明顯差異，但磷酸化ERK含量AC組較SO組明顯升高(P＜0.01)，而AA組較AC組降低(P＜0.05)。

7、 結(jié)論:心肌肥厚時(shí)升高的AngⅡ和ET-1可能通過(guò)ERK通路起作用，阿托伐他汀可能通過(guò)抑制上述途徑抗心肌肥厚。 第三部分:阿托伐他汀對(duì)肥厚心肌縫隙連接重構(gòu)的影響 目的:觀察阿托伐他汀對(duì)壓力后負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚縫隙連接重構(gòu)的影響 方法:24只雄性SD大鼠隨機(jī)分為三組：①腹主動(dòng)脈縮窄組(AC);②腹主動(dòng)脈縮窄+阿托伐他汀組(AA);③假手術(shù)組(SO)。腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)建立心肌肥厚模型。應(yīng)用免疫組化和免疫印跡方法