阿托伐他汀對肥厚心肌縫隙連接重構(gòu)的影響及其機制研究.pdf

1、心肌肥厚是心臟對壓力負荷的一種代償性反應(yīng)，長時間心肌肥厚將導(dǎo)致心臟功能紊亂從而促使心血管事件如心力衰竭和猝死的發(fā)生。對壓力負荷的分子應(yīng)答是復(fù)雜的，可能包括各種細胞內(nèi)信號通路的調(diào)定，如激活多種蛋白激酶[如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(PIP3K)]、心肌胚胎基因(如心房利鈉肽因子)的表達和蛋白合成增加。而且，壓力負荷引起血管活性肽如血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和內(nèi)皮素-1(ET-1)的分泌和產(chǎn)生，其在誘導(dǎo)肥厚反應(yīng)中扮演著重

2、要角色。由病理應(yīng)激的導(dǎo)致的心肌肥厚重構(gòu)增加了致命性心律失常的危險性。心肌肥厚重構(gòu)的改變之一是為相鄰細胞提供電化學耦聯(lián)的心肌縫隙連接的重構(gòu)。心室肌主要含Cx43。而細胞間的電耦聯(lián)和縫隙連接蛋白表達及分布紊亂可能對心臟電生理和致心律失常性具有深刻的影響。而且，心肌肥厚時間質(zhì)纖維化也影響細胞的連接從而損害了細胞沖動傳導(dǎo)。研究表明，抑制心肌肥厚的藥物能減少室性心律失常的易感性。下面我們將從三個方面來探討這個問題： 第一部分:阿托伐他汀對

3、壓力負荷誘導(dǎo)的心肌肥厚的影響 目的:探討阿托伐他汀對壓力后負荷誘導(dǎo)的心肌肥厚的影響 方法:30只雄性SD大鼠隨機分為三組：①腹主動脈縮窄組(AC);②腹主動脈縮窄+阿托伐他汀組(AA)；③假手術(shù)組(SO)。腹主動脈縮窄術(shù)建立心肌肥厚模型。應(yīng)用超聲心動圖測量心肌厚度及采用免疫組織化學方法觀察心肌Ⅰ和Ⅲ型膠原的改變，并檢測血漿血脂的水平。 結(jié)果:AC組的大鼠左室重量指數(shù)為2.60±0.37，較SO組的2.05±0.0

4、8高(P＜0.01)，而AA組的為2.21±0.14，較AC組的低(P＜0.05)。AC組的Ⅰ和Ⅲ型膠原、顯著高于SO組的(2.45±0.36vs0.50±0.06，0.82±0.10vs0.37+0.03，P＜0.01)。AA組的Ⅰ和Ⅲ型膠原水平分別為1.20±0.10和0.47+0.06均低于AC組的(P＜0.01)。三組之間血脂水平無明顯差異(P＞0.05)。 結(jié)論:阿托伐他汀能抑制壓力后負荷誘導(dǎo)的心肌肥厚，防治心肌纖維化

5、，且和血脂水平無明顯關(guān)系。 第二部分:阿托伐他汀對心肌肥厚的胞外信號調(diào)節(jié)激酶變化的影響 目的:觀察心肌肥厚時胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)的變化及阿托伐他汀對其影響。 方法:24只雄性SD大鼠隨機分為三組：①腹主動脈縮窄組(AC)；②腹主動脈縮窄+阿托伐他汀組(AA);③假手術(shù)組(SO)。腹主動脈縮窄術(shù)建立心肌肥厚模型。應(yīng)用放射免疫分析方法檢測血漿和心肌AngII和ET-1的水平及應(yīng)用免疫印跡方法測ERK的含量。

6、 結(jié)果:AC組血漿AngⅡ、ET-1含量高于SO組(P＜0.01)，而AA組AngⅡ、ET-1含量低于AC組(P＜0.01或P＜0.05)。AC組左室心肌AngⅡ和ET-1水平較SO組的顯著上升(P＜0.01)；AA組左室心肌AngⅡ和ET-1水平雖然較SO組高(P＜0.01)，但較AC組顯著下降(P＜0.01)。總ERK含量無明顯差異，但磷酸化ERK含量AC組較SO組明顯升高(P＜0.01)，而AA組較AC組降低(P＜0.05)。

7、 結(jié)論:心肌肥厚時升高的AngⅡ和ET-1可能通過ERK通路起作用，阿托伐他汀可能通過抑制上述途徑抗心肌肥厚。 第三部分:阿托伐他汀對肥厚心肌縫隙連接重構(gòu)的影響 目的:觀察阿托伐他汀對壓力后負荷誘導(dǎo)的心肌肥厚縫隙連接重構(gòu)的影響 方法:24只雄性SD大鼠隨機分為三組：①腹主動脈縮窄組(AC);②腹主動脈縮窄+阿托伐他汀組(AA);③假手術(shù)組(SO)。腹主動脈縮窄術(shù)建立心肌肥厚模型。應(yīng)用免疫組化和免疫印跡方法