Mcl-1基因在T-NHL中的臨床意義及對淋巴瘤治療影響的實驗研究.pdf

1、在過去20年，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的發(fā)病率在全球范圍逐年增高。盡管NHL的研究和治療不斷取得進展，目前NHL患者的生存狀況仍不能令人滿意，B細胞性淋巴瘤中，僅不足半數(shù)的患者能夠獲得治愈，而T細胞淋巴瘤的預(yù)后更差，不到1/3的患者能夠獲得根治。近年來隨著單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑等分子靶向藥物的問世，淋巴瘤的治療取得較大的進展，同時分子靶向藥物成為淋巴瘤治療的研究熱點。 髓細胞白血

2、病1(myeloid cell leukemia 1，Mcl-1)基因是Bcl-2家族抗凋亡的核心成員，廣泛表達于多種類型的細胞。Mcl-1與腫瘤尤其是淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。對Mcl-1轉(zhuǎn)基因小鼠長達2年的觀察發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤預(yù)期發(fā)生率高達88﹪，發(fā)生的淋巴瘤類型包括低度惡性至高度惡性的多種B細胞淋巴瘤，少數(shù)為T細胞淋巴瘤。而Bcl-2轉(zhuǎn)基因小鼠觀察至1-2年僅10﹪-25﹪的小鼠發(fā)生局限性的高度惡性淋巴瘤。Mcl-1消除是體外多種細胞

3、死亡信號誘發(fā)腫瘤細胞凋亡的先決條件。紫外線、γ射線、化療藥物等DNA損害刺激誘導(dǎo)的腫瘤細胞凋亡過程受Mcl-1調(diào)控，Mcl-1水平降低是線粒體凋亡途徑激活的必要條件，Mcl-1水平恢復(fù)可以完全阻斷DNA損害造成的細胞凋亡。在淋巴系統(tǒng)腫瘤如骨髓瘤、淋巴瘤和白血病細胞中，特異性阻斷Mcl-1表達能誘導(dǎo)細胞凋亡。Mcl-1高表達是多種腫瘤細胞對不同凋亡誘導(dǎo)信號抵抗的共同機制之一。肝癌、ErbB2過表達的乳腺癌、耐藥性慢性淋巴細胞白血病及對TR

4、AIL抵抗的膽管癌等腫瘤細胞中，Mcl-1高表達造成它們對化療或輻射耐受，采用基因途徑敲除Mcl-1表達，可以使腫瘤細胞對化療和放療的敏感性顯著增高。Mcl-1作為潛在的腫瘤靶點引起研究者的高度關(guān)注。蛋白酶體抑制劑bortezomib是近兩年FDA批準用于復(fù)發(fā)/耐藥性多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤的分子靶點藥物。Bortezomib主要通過抑制NF-κB途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，單藥治療在濾泡性淋巴瘤和套細胞性淋巴瘤中取得良好療效，但對其他類型

5、淋巴瘤如彌漫大B細胞淋巴瘤和T細胞性淋巴瘤等的有效率低。淋巴瘤對 bortezomib抵抗的機制不清。研究發(fā)現(xiàn)Mcl-1主要通過蛋白酶體途徑降解，多種蛋白酶體抑制劑可以造成細胞Mcl-1積聚，而體外研究表明Mcl-1水平上調(diào)為多種腫瘤細胞對不同細胞毒藥物和放射抵抗的重要機制。研究bortezomib在淋巴瘤治療中對瘤細胞Mcl-1表達的影響以及bortezomib上調(diào)Mcl-1水平對其抗瘤活性影響對了解淋巴瘤對bortezomib耐藥的

6、機制具有重要意義。尋找克服bortezomib上調(diào)Mcl-1這一不良反應(yīng)的有效途徑將有助于克服腫瘤對bortezomib的耐藥，提高bortezomib的療效。 目前缺乏Mcl-1表達與T-NHL預(yù)后關(guān)系的相關(guān)報道，為了了解Mcl-1表達對T-NHL的臨床意義，本課題采用免疫組織化學染色方法檢測Mcl-1在T-NHL中的表達并探討與T-NHL臨床指標及預(yù)后的關(guān)系。通過體外實驗研究bortezomib對淋巴瘤細胞株Mcl-1表達的

7、影響，采用基因途徑和藥物途徑兩種不同手段干預(yù) bortezomib上調(diào)Mcl-1表達，研究Mcl-1對bortezomib細胞毒作用的影響及相應(yīng)對策。由于RNA干擾具有靶基因高度特異性和高效性的特點，本課題下調(diào)Mcl-1表達的基因途徑為靶向Mcl-1的小分子RNA干擾途徑。報道顯示環(huán)氧化酶2(COX-2)通過激活P13K/Akt依賴途徑上調(diào)肺腺癌細胞表達Mcl-1，COX-2選擇性抑制劑 celecoxib能夠下調(diào)肺腺癌細胞和B淋巴瘤細