nhl淋巴瘤治療進(jìn)展

1、非霍奇金淋巴瘤的治療進(jìn)展與規(guī)范治療,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院,簡(jiǎn)史,1832年，Thomas Hodgkin 首次描述了造血系統(tǒng)第一個(gè)惡性腫瘤：霍奇金病。30年后，Robert Wilks 再次將這一種獨(dú)特的疾病進(jìn)行了描述，他發(fā)現(xiàn)Hodgkin已在他之前發(fā)表了。1898年，Sternberg發(fā)現(xiàn)了特征性的腫瘤細(xì)胞，后來(lái)經(jīng)Dorothy Reed的詳細(xì)描述，稱為Reed-Sternberg cell100多年后

2、，英國(guó)外科醫(yī)生Denis Burkitt在東非的研究發(fā)現(xiàn)一種累及下頜（jaw）的淋巴瘤，現(xiàn)稱Burkitt’s lymphoma。非霍奇金淋巴瘤的真正有效治療始于60、70年代的聯(lián)合化療。,概念?lèi)盒粤馨土?malignant lymphoma, ML) 非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)霍奇金病或霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s disease, HD)。結(jié)外淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤T

3、/NK細(xì)胞淋巴瘤（CD2+, CD56+, ）惰性淋巴瘤/侵襲性淋巴瘤/高度侵襲性淋巴瘤分子免疫學(xué)/分子遺傳學(xué)（FISH/PCR):TCR/IgH,染色體移位，缺失，基因擴(kuò)增與過(guò)表達(dá)等, (C-myc 100%BL;BCL-1/95%MCL,BCL2/80-90%FL,ALK-1/ 40-60%ALCL),淋巴瘤發(fā)病狀況ML在我國(guó)死亡率居全部惡性腫瘤第11位。NHL發(fā)病率在歐美國(guó)家逐年增加，主要是AIDS患者增多，3%AIDS

4、發(fā)生NHL。,美國(guó)每年NHL新病例數(shù)約5萬(wàn)6千多例，占所有新診斷腫瘤病例數(shù)4%，腫瘤死亡26,300例。年齡發(fā)病率曲線呈指數(shù)性增長(zhǎng) 。非霍奇金淋巴瘤在10歲之前相對(duì)少見(jiàn)，發(fā)病率在25歲之前逐漸地增加。在25歲后, NHL發(fā)病率迅速增加， 55歲后發(fā)病率增加到最高。目前，NHL在美國(guó)位列癌癥死因的第5位。,1993年至1997年間, 美國(guó)NHL的總年齡調(diào)整發(fā)病率16.0 /10萬(wàn)/年, 診斷時(shí)65歲以下的發(fā)病率9.3 / 10萬(wàn)/年，而6

5、5歲或65歲以上的發(fā)病率77.0 /10萬(wàn)/年。年輕患者死亡率是2.8/10萬(wàn)/年，而年老的患者死亡率是43.6 /10萬(wàn)/年。1989年至1996年間，NHL年齡調(diào)整的5年相對(duì)生存率是51.6％；年輕患者生存率55.1％，而年老患者的生存率是47.1％。,1993年至1997年，美國(guó)NHL發(fā)病率男性高于女性(分別19.8和12.7/10萬(wàn)/年)，白人高于黑人 (分別16.5 和12.6/10萬(wàn)/年)。同一時(shí)期，年齡調(diào)整的每年死亡率男性

6、略高于女性 (分別8.5和5.6/10萬(wàn)/年)，白人略高于黑人 (7.1和4.9 /10萬(wàn)/年)。年齡65歲和65歲以上的患者死亡率最高。在美國(guó)NHL的5年相對(duì)生存率女性高于男性 (分別56.7%和47.6%)，白人高于黑人 (分別52.6%和41.9%)。在所有的性別和人種中，年齡65歲和65歲以上患者的生存率一直較低。,我國(guó)ML特點(diǎn)沿海和中部地區(qū)的發(fā)病和死亡率高于內(nèi)地；HD發(fā)病年齡40歲左右，無(wú)雙峰；HD所占比例低于西方（1

7、0%與40%）；在NHL中濾泡型所占比例很低5.5%；西方 40~45%，彌漫型占絕大多數(shù)； T細(xì)胞淋巴瘤所占比例高28.5%；西方7~21%； 結(jié)外淋巴瘤所占比例26~49.7%；西方10~15%。,淋巴瘤有關(guān)病因與機(jī)理EB病毒與Burkitt淋巴瘤、HD有關(guān)；人類(lèi)嗜T細(xì)胞病毒，HTLV-1-成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病，HTLV-2毛細(xì)胞白血病，HTLV-3(HIV)-AIDS/NHL，kaposi肉瘤。免疫缺陷

8、性疾病，多為NHL，90%為結(jié)外型，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道發(fā)生率多見(jiàn)。,淋巴瘤的染色體異常及癌基因改變最常見(jiàn)的染色體異位有t(14;18)(q32;q21)和t(8;14)(q24;32),60%的變異集中在14q32。Burkitt’s淋巴瘤80%有t(8;14)(q24;q32)易位,導(dǎo)致c-myc與高表達(dá)的免疫球蛋白重鏈或輕鏈基因易位到癌基因活化.濾泡淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)易位導(dǎo)致bcl-2基因表達(dá)，可見(jiàn)

9、于90%濾泡淋巴瘤，50%Burkitt’s淋巴瘤，30%彌漫大細(xì)胞淋巴瘤。T細(xì)胞受體基因重排(TCR)。,B細(xì)胞抗原刺激后轉(zhuǎn)化過(guò)程lukes(1978): 記憶細(xì)胞

10、 ↑BC→小裂→大裂→小無(wú)裂→大無(wú)裂→B免疫母細(xì)胞 →漿母細(xì)胞→漿細(xì)胞,,,,,,,,中心母細(xì)胞

11、 中心細(xì)胞 成熟漿胞,,B淋巴細(xì)胞 (無(wú)裂細(xì)胞) (裂細(xì)胞）,免疫母細(xì)胞 漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞 漿細(xì)胞,Lennert(1978),非霍奇金淋巴瘤的進(jìn)展,病理學(xué)分類(lèi)B細(xì)胞淋巴瘤的免疫化療進(jìn)展放射免疫治療的進(jìn)展聯(lián)合化療方面的進(jìn)展高劑量化療與ASCT,WHO淋巴組織腫瘤分類(lèi) (2008),淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，NOSB 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有重現(xiàn)

12、性細(xì)胞遺傳學(xué)異常B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22) (q34; q11.2); BCR-ABL1B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21) (p13; q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍體 B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有亞二倍體(亞二倍體ALL)B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴

13、瘤，具有t(5;14) (q31;q32); IL3-IGHB 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19) (q23; p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤,前體細(xì)胞,慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 前B細(xì)胞白血病 脾邊緣區(qū)淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分類(lèi)* 脾彌漫紅髓的小B細(xì)胞淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病-變異型 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥 重

14、鏈病：Alpha重鏈?。籊amma重鏈病 ； Mu重鏈病 漿細(xì)胞瘤骨的孤立性漿細(xì)胞瘤 髓外漿細(xì)胞瘤 粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤 兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤 濾泡性淋巴瘤 兒童濾泡性淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的濾泡中心淋巴瘤,惰性B細(xì)胞,套細(xì)胞淋巴瘤 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL 原發(fā)皮膚DLBCL，腿型

15、 老年性EB病毒陽(yáng)性DLBCL 與慢性炎癥相關(guān)DLBCL 淋巴瘤樣肉芽腫病 原發(fā)縱隔（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤 ALK陽(yáng)性大B細(xì)胞淋巴瘤 漿母細(xì)胞性淋巴瘤 HHV8相關(guān)大B細(xì)胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原發(fā)滲出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類(lèi)型,，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤之間的特征 B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類(lèi)型，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與典型霍奇金病之

16、間的特征,侵襲性B細(xì)胞,前T細(xì)胞白血病 大顆粒T淋巴細(xì)胞白血病 NK細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病 侵襲性NK細(xì)胞白血病 兒童系統(tǒng)性EB病毒陽(yáng)性的T細(xì)胞淋巴增殖性疾病 類(lèi)水痘樣淋巴瘤 成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤 結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型 腸道病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 蕈樣霉菌病 ，Sézary 綜合征原發(fā)皮膚CD30陽(yáng)性T細(xì)胞增殖性疾病 淋巴瘤樣丘疹病 原發(fā)皮

17、膚間變大細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)皮膚γδ T細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)皮膚CD8陽(yáng)性侵襲性嗜表皮細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)皮膚CD4陽(yáng)性小/中間T細(xì)胞淋巴瘤 外周T細(xì)胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤 間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，ALK陰性,成熟T/NK細(xì)胞,HL和PTLD,霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 結(jié)節(jié)硬化型典型霍奇金淋巴瘤 混合細(xì)

18、胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴細(xì)胞消減型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴細(xì)胞的典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病 (PTLD)早期病變漿細(xì)胞增生 感染性單核細(xì)胞增多樣PTLD 多形性 PTLD 單一形態(tài)的 PTLD (B- 及T/NK-細(xì)胞型) #典型霍奇金淋巴瘤類(lèi)型PTLD #,診斷病理活檢組織細(xì)胞型態(tài)學(xué)診斷為基礎(chǔ)蛋白水平的免疫組化檢查為必要補(bǔ)充基因水平檢查應(yīng)當(dāng)開(kāi)展染色體水平檢查更

19、先進(jìn),彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的基因分類(lèi),DNA 芯片用于化療后患者的預(yù)后評(píng)估,Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.,ActivatedB-cell–like,Type 3,Germinal-centerB-cell–like,Overall survival (years),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,,,,,,,,,,,,

20、,,,,,,,,High,Level of geneexpression,Low,,,,,,免疫組化方法確定B細(xì)胞起源流程,-,+,-,生發(fā)中心型CD10+ 或BCL6+ 和 MUM1-,非生發(fā)中心型CD10- 和 MUM1+或CD10- 和 BCL6-,免疫組化方法判斷起源細(xì)胞,CD10,BCL6,MUM1,+,+ or -,+ or -,-,+ or -,+,-,-,+ or -,Updated Kiel clas

21、sification of non-Hodgkin's lymphoma (1992)B-cell lineLow-grade malignant lymphomasLymphocytic Chronic lymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemia Hair cell leukemia Lymphoplasmacytic/cytoid (immunocytoma)

22、PlasmacyticCentroblastic-centrocytic (follicular +/-diffuse; diffuse)Centrocytic (mantle cell)Monocytoid,including marginal zone cellHigh-grade malignant lymphomasCentroblasticImmunoblasticBurkitt’s lymphomaLarg

23、e-cell anaplastic(Ki-1 +)Lymphoblastic,T-cell lineLow-grade malignant lymphomasLymphocytic Chronic lymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemiaSmall cell, cerebriform Mycosis fungoides/Sézary syndromeL

24、ymphoepithelioid (Lennert's lymphoma)Angioimmunoblastic(AILD)T-zone lymphomaPleomorphic, small cell(HTLV-1+/-)High-grade malignant lymphomasPleomorphic, medium-sized and large cell (HTLV-1+/-)Immunoblastic (HTL

25、V-1+/-)Large-cell anaplastic(Ki-1 +)Lymphoblastic,國(guó)際工作分類(lèi)(1981)低度惡性A.小淋巴細(xì)胞型B.濾泡性小裂細(xì)胞為主型C.濾泡性小裂與大細(xì)胞混合型中度惡性D.濾泡性大細(xì)胞為主型E.彌漫性小裂細(xì)胞型F.彌漫性大、小細(xì)胞混合型G.彌漫性大細(xì)胞型高度惡性H.大細(xì)胞免疫母細(xì)胞型I.淋巴母細(xì)胞型：曲核細(xì)胞與非曲核細(xì)胞J.小無(wú)裂細(xì)胞型：Burkitt型其他,修訂歐

26、美淋巴瘤分類(lèi)(1994)B細(xì)胞腫瘤 I.前B細(xì)胞腫瘤 前B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤II.外周B細(xì)胞腫瘤 1. B細(xì)胞性淋巴細(xì)胞性白血病/前淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 2.淋巴漿樣細(xì)胞淋巴瘤(免疫母細(xì)胞瘤),3.套細(xì)胞淋巴瘤4.濾泡中心淋巴瘤， 濾泡型：細(xì)胞學(xué)分級(jí)* 一級(jí)：小細(xì)胞 二級(jí)：小、大細(xì)胞混合 三級(jí)：

27、大細(xì)胞為主 彌漫型：小細(xì)胞為主*,5.邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤 a. 結(jié)外(粘膜淋巴瘤型+/-單核樣B細(xì)胞) b. 結(jié)內(nèi)(+/-單核樣B細(xì)胞)6.脾邊緣帶淋巴瘤(+/-絨毛狀淋巴細(xì)胞)*7.毛細(xì)胞白血病8.漿細(xì)胞瘤/漿細(xì)胞骨髓瘤9.彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤亞型：原發(fā)性縱隔(胸腺)B細(xì)胞淋巴瘤10.伯基特淋巴瘤11.高惡B細(xì)胞淋巴瘤，伯基特樣*,T/NK細(xì)胞腫瘤I. 前T細(xì)胞腫瘤 前T淋巴母細(xì)胞

28、淋巴瘤/白血病II.外周T細(xì)胞/NK細(xì)胞腫瘤 1. T細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病/前淋巴細(xì)胞性白血病 2.大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(LGL) T細(xì)胞型 NK細(xì)胞型 3.蕈樣霉菌病/Sézary綜合癥,4.外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型 細(xì)胞學(xué)類(lèi)別*中等細(xì)胞、中等和大細(xì)胞混合、大細(xì) 胞、淋巴上皮細(xì)胞 肝脾??T細(xì)胞淋巴瘤* 皮下脂膜炎性T細(xì)胞淋巴瘤*5

29、.血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AILD)6.血管中心性淋巴瘤7.腸T細(xì)胞淋巴瘤(+/-伴隨腸病) 8.成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病，HTLV1+ 9.間變性大細(xì)胞淋巴瘤，T細(xì)胞和N細(xì)胞型。 10.間變性大細(xì)胞淋巴瘤，何杰金樣。,世界衛(wèi)生組織(WHO)淋巴瘤分類(lèi)(2001年),組織學(xué)分類(lèi),國(guó)際淋巴瘤分類(lèi)研究組：對(duì)1403例分類(lèi)研究DLBCL 31%濾泡性 22%小淋巴細(xì)胞（CLL型）

30、 6%套細(xì)胞型 6%周?chē)鶷細(xì)胞 6%邊緣區(qū)B細(xì)胞MALT型 5%余下各亞型均<2%,醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院1996—2004收治1125例淋巴瘤類(lèi)型分析,按REAL/WHO分類(lèi)方案,臨床診斷,病史與體格檢查淋巴結(jié)腫大，腫塊，B癥狀等病理形態(tài)學(xué)診斷病理活檢 適當(dāng)?shù)拿庖弑硇团c分子遺傳學(xué)診斷石蠟切片的免疫組化　或流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)細(xì)胞表面標(biāo)志細(xì)胞遺傳學(xué)/FISH檢測(cè)遺傳學(xué)異常 臨床分

31、期，國(guó)際預(yù)后指數(shù),DLBCL IPI,所有病例：年齡>60歲； 血清乳酸脫氫酶（LDH） > 1×normal；PS 2-4；Ⅲ或Ⅳ期；受侵結(jié)外部位數(shù)目>1。分型：低危：0/1 ; 低中危:2 ; 高中危:3 ;高危：4/5,年齡調(diào)整IPI（aa IPI）,患者年齡≤ 60歲： Ⅲ或Ⅳ期；LDH > 1×normal；PS 2-4。分型：低危：0 ；低中危：1 ；

32、高中危：2 ； 高危：3,Ann Arbor分期Cotswolds改良法,分期 累及部位 Ⅰ 單一淋巴結(jié)組 Ⅱ 橫隔一側(cè)多個(gè)淋巴結(jié)組 Ⅲ 橫隔二側(cè)多個(gè)淋巴結(jié)組 Ⅳ 多個(gè)結(jié)外病灶或淋巴結(jié)與結(jié)外病灶 X 包塊>10cm E 結(jié)外擴(kuò)展或單個(gè)孤立性結(jié)外病灶 A/B

33、 B癥狀：體重丟失>10%，發(fā)熱，夜間盜汗,淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),體檢 淋巴結(jié) 淋巴結(jié)腫塊 BMCR 正常 正常 正常 正常CRu 正常 正常 正常

34、 不確定 正常 正常 >75%減少 正?；虿淮_定PR 正常 正常 正常 陽(yáng)性

35、正常 ≥50%減少 ≥50%減少 不相干 肝脾縮小 ≥50%減少 ≥50%減少 ≥50%減少 復(fù)發(fā)/進(jìn)展 肝/脾腫大 新病灶 新病灶 重新出現(xiàn) 新病灶 或增加 或增加,,,,,非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展,

36、ACVBP + sequential consolidation,,10 12 14 16 18 20 22 26,,,,,Weeks,ACVBP,,,,,,,,,,RESPONSE,,RESPONSE,0 2(3) 4(6) 6(9),MTX 3 g/m²,,Ara-C S.C 100 mg/m²/d x 4d

37、,I II III IV,CONSOLIDATION,INDUCTION,,,,,,Doxorubicin75 mg/m²d1Cyclophosphamide 1200 mg/m²d1Vindesine2 mg/m² d1, d5Bleomycin10 mg d1, d5Prednison

38、e60 mg/m² d1 to d5MTX intra-thecal15 mg d2G-CSF 5 µg/kg d6 to d13,Doxorubicin50 mg/m²Cyclophosphamide 750 mg/m²Vincristine 1.4 mg/m²Prednisone60 mg/m²

39、;,8 cycles, d1 = d21,Standard CHOP,IFM 1500 mg/m²VP16 300 mg/m²,ACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive lymphoma,,,,,,,,,,,ACVBP,CHOP,P = 0.03,,,,,,,,,,,,,,,,,0,3,6,6,0,3,9,12,13,15,17,18,19,21,23,25,2

40、7,9,15,21,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ACVBP,CHOP,MTX,IFM - VP16,ARA-C,Week,Week,ACVBP,CHOP,P = 0.005,OS,DFS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

41、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

42、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

43、,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,% survival,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

44、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

45、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

46、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

47、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

48、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,,,% survival,

49、n = 635; 61–69 yearsaa-IPI 1 = 35%aa-IPI 2 = 43%aa-IPI 3 = 23%,Tilly H, et al. Blood 2003; 102:4284–4289.,Haioun C, et al. J Clin Oncol 2000; 18:3025–3030.,Months,DFS,P = 0.02,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,1

50、00,0,24,48,72,96,120,144,% survival,100,Induction phase ACVBP: 4 cycles,CR,Sequential consolidationMTX / IFM- VP16 / L-Aspa / Ara-C,MTX / CBV + auto,RANDOMIZATION,IPI 2–3: n = 236,,,,Benefit of high-dose therapy/au

51、to in first CR,OS,P = 0.04,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,24,48,72,96,120,144,,Months,n = 6896 cyclesaa-IPI 0–1:76%,0,20,40,60,80,100,CHOEP-21,CHOP-21,CHOEP-14,CHOP-14,Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21 = 0.5

52、8(P < 0.001),10,0,20,30,40,50,Months,Overall survival,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CHOP-14 compared with CHOP-21 in elderly patients,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:634–641.,60,免疫化療改善濾泡性淋巴瘤的長(zhǎng)期生存,美羅華維持治療初治

53、/復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤,Hochster HS, et al. al. Blood 2005;106:Abs.349,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 4416?4423 .,R-CHOP as First-line Treatment for DLBCL,the GELA LNH 98.5 studyExperience fro

54、m British Columbia Results of the US intergroup study (ECOG)Results of the MInT study,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,,,,,,,,,,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,,,GELA LNH 98.5 s

55、tudy at 5-year EFS according to aa-IPI score,Low-risk patients,High-risk patients,,,R-CHOP,CHOP,,,R-CHOP,CHOP,Years,Years,P = 0.0008,P = 0.004,Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:4117–4126.,0.0,Probability,1.0,P =

56、 0.02,012345,,Post-rituximab,Pre-rituximab,Overall survival,Years,Post-rituximab,Pre-rituximab,Overall survival,≥ 60 years (n = 170),< 60 years (n = 122),British Columbia experience,Sehn LH, et al. J Clin Oncol 2

57、005; 23:5027–5033.,P = 0.0003,012345,Years,0.8,0.2,0.6,0.4,0,1.0,0.8,0.2,0.6,0.4,0,,MInT trial: Time to treatment failure,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Time to treatment failure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,80% R-Chemo,

58、61% Chemo,P < 0.0001median follow-up: 22 months,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CR + CRu = 86%CR + CRu = 68%,,,,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157.,Months,MInT trial: Overall survival,Pfreundschuh M, et al. Bloo

59、d 2004; 104:Abstract 157.,,,,Lymphoma-associated deaths:Chemo: 42R-Chemo:13,R-Chemo,Chemo,95%,86%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P < 0.0002median observation time: 23 months,Time to treatment failure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.

60、0,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Months,DSHNHL 1999–2001RICOVER 60: Trial design,RANDOMIZATION2 x 2 factorial design61–80 years,pts > 60 y,Overall survival according to treatment and bcl-2 protein expression,Time

61、 (years),0,1,3,2,P = 0.70,,,,,,,,,,,,,BCL2–,BCL2+,Mounier N, et al. Blood 2003; 101:4279–4284.,CHOP,R-CHOP,CLL/SLL,典型的免疫表型 CD5+ CD19+ CD20微弱+ CD23+ CD10-，周期素D1(-) 需與套細(xì)胞淋巴瘤鑒別，因都是CD5+B細(xì)胞 有白血病細(xì)胞負(fù)荷——流式（包括?/?）

62、明確 腫瘤克隆性Ann Arbor分期作用有限常用改良Rai分期低?；颊咧形淮婊钇陂L(zhǎng)中危存活較短目前的治療不能治愈,CLL/SLL分類(lèi)（Rai系統(tǒng)）,分期 特征 預(yù)后 0 淋巴細(xì)胞增多，外周血L>15000/?l 好

63、BM：L >40%Ⅰ 0期伴淋巴結(jié)腫大 中危Ⅱ 0-Ⅰ期伴脾/肝或二者均腫大 中危Ⅲ 0-Ⅱ期伴Hb<11.0g/d1或血壓積<33% 高危Ⅳ 0-Ⅲ期伴血小板<100000/?l

64、 高危,治療指癥,愿意治療自身免疫性血細(xì)胞減少（AIHA、ITP、純紅AA）反復(fù)發(fā)生感染有癥狀累及臟器功能受損血細(xì)胞減少巨塊病變持續(xù)進(jìn)展符合臨床試驗(yàn),濾泡淋巴瘤,免疫表型： CD20+，CD10±，CD23±，bcl-2(+)(~90%) CD43(-)，CD5(-)，周期素D1 (-) 細(xì)胞遺傳學(xué) 特征性 t（14;18)-90%有bcl-2基因過(guò)表達(dá)常規(guī)治療不能治愈

65、濾泡大細(xì)胞淋巴瘤（國(guó)際工作分類(lèi)法） 濾泡淋巴瘤（3度）（WHO/REAL） 應(yīng)按DLBCL治療,胃MALT淋巴瘤,表現(xiàn)：胃脘疼痛、消化不良、非特異性上消化道癥狀內(nèi)窺鏡：潰瘍、胃炎、彌漫性胃壁增厚2/3患者當(dāng)伴隨HP感染被成功治療后，局限的胃MALT淋巴瘤得到CR典型免疫表型：CD5-，CD10-，CD20+，CD23±，CD43±，周期素D1-，bcl-2濾泡-t(11,18)HP(+)，活檢

66、為非診斷性不典型淋巴細(xì)胞樣浸潤(rùn) —— HP治療前，再次活檢，以證實(shí)或排除胃MALT淋巴瘤,胃MALT治療,共存DLBCL應(yīng)排除 若DLBCL與胃MALT共存——治療同DLBCL分期治療 IE期 抗HP治療 Hp(+) IE或Ⅱ RT（30-36Gy） Hp(-) 或R治療,,,3個(gè)月再內(nèi)鏡檢查再次分期/HP活檢 若有癥狀可提前檢查,,,HP(-)淋巴瘤(-

67、) 觀察 HP(-)淋巴瘤(+) 無(wú)癥狀 再觀察3個(gè)月3個(gè)月內(nèi)鏡 或局部RT活檢分期 有癥狀 RT HP(+)淋巴瘤(-)

68、 二線抗生素 HP(+)淋巴瘤(+) 病情穩(wěn)定——二線抗生素 病情進(jìn)展——RT活檢排除大細(xì)胞淋巴瘤再評(píng)價(jià)：疾病緩慢反應(yīng)或無(wú)進(jìn)展——繼續(xù)觀察,,,,,,,,,,HP(-)淋巴瘤(-) 觀察

69、 HP(-)淋巴瘤(+) 局部RT（若既往未治）6個(gè)月內(nèi)鏡 或選擇病例繼觀活檢分期 HP(+)淋巴瘤(-) 考慮其他抗生素治療 HP(+)淋巴瘤(+) 局部RT（若既往未治）