淋巴瘤治療若干建議

1、移植物抗宿主病,GVHD的發(fā)生機(jī)制,1966年Billingham提出GVHD的發(fā)生必須具備3個(gè)條件 ,急性GVHD發(fā)生的三個(gè)階段,Antin等將急性GVHD發(fā)生機(jī)制分為三個(gè)階段 ?組織損傷期 ?抗原識(shí)別期 ?效應(yīng)期,組織損傷期,大劑量的放化療和先兆感染引起宿主組織如腸粘膜、肝臟和其他組織的損傷，從損傷的受者組織激活的細(xì)

2、胞分泌多種炎性細(xì)胞因子如IL-1、TNF-α等，這些炎性因子上調(diào)粘附分子和MHC抗原的表達(dá)，依次促進(jìn)了供者T淋巴細(xì)胞對(duì)其識(shí)別。,供者T淋巴細(xì)胞的激活,效應(yīng)階段,被IL-2、IFN-γ激活的單核細(xì)胞分泌IL-1、TNF-α、IL-6等多種內(nèi)源性細(xì)胞因子，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴。細(xì)胞因子及其作用的效應(yīng)細(xì)胞(CTL、NK等)主要通過(guò)三種可能的途徑造成靶器官的損傷：一是通過(guò)穿孔素/顆粒酶B途徑，二是通過(guò)fas/fasl途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，第三是細(xì)胞因

3、子直接造成靶器官損傷。,急性GVHD的危險(xiǎn)因素,主要組織相容性抗原不合，且差異越大，急性GVHD的發(fā)生率越高。 供受者性別不同，H-y抗原差異性可能是女性供者男性受者移植后多見(jiàn)較嚴(yán)重GVHD的主要原因；有妊娠(包括流產(chǎn))史或輸血的女性供給男性的HSCT中其急性GVHD較突出，因?yàn)槿焉锘蜉斞ㄟ^(guò)異體抗原使女性供者致敏。,HLA相合的無(wú)關(guān)供者，其急性GVHD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均增加。 供者和受

4、者年齡增大，急性GVHD的發(fā)生率增加。,感染可觸發(fā)GVHD，由于細(xì)菌和皰疹類病毒(尤其是CMV)的抗原和組織相容性抗原可能有交叉性，且在感染的細(xì)胞上能夠更強(qiáng)地表達(dá)這些抗原。 增強(qiáng)預(yù)處理的強(qiáng)度(特別是TBI)、GVHD的發(fā)生率隨之增高 ,受者移植前反復(fù)多次輸血，急性GVHD發(fā)生的危險(xiǎn)增加。 GVHD的預(yù)防方案及藥物種類及劑量影響急性GVHD預(yù)防效果?？赡苡|發(fā)急性GVHD的危險(xiǎn)因素很多，但比較明

5、確的因素為HLA不相合、非親緣HSCT、女性供者以及細(xì)菌及病毒感染等。,慢性GVHD的發(fā)病機(jī)制,與慢性GVHD發(fā)病相關(guān)的因素,?有急性GVHD ?年齡越大，越易發(fā)生慢性GVHD ?HLA不相合的BMT ?CMV感染或輸入CMV陽(yáng)性的供者骨髓 ?輸入未照射的供者白細(xì)胞層。,GVHD的臨床表現(xiàn)與分度,各器官aGVHD的分度,aGVHD總分度,急性GVH

6、D的鑒別診斷,預(yù)處理所致肝損害及黃疸 :,肝靜脈閉塞病(VOD):,慢性GVHD的臨床表現(xiàn),慢性GVHD臨床分級(jí),GVHD的預(yù)防,選擇適當(dāng)?shù)墓┦苷? 供受者之間HLA相合程度是決定GVHD動(dòng)力學(xué)的關(guān)鍵，盡量選擇組織相容性最佳的供者，避免急性GVHD相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如供/受者CMV血清學(xué)檢測(cè)均陰性，移植后CMV感染和GVHD危險(xiǎn)性均降低采用適當(dāng)?shù)念A(yù)處理方案: 適當(dāng)減輕預(yù)處理的強(qiáng)度，可減少宿主組織的額外損害和炎性因子分泌，非清髓性預(yù)處理方

7、案的目的之一就是降低GVHD的發(fā)生，如Slavin等用的Bu+Flu+ATG+Cy非清髓性方案。,全環(huán)境保護(hù) 層流病房和腸道無(wú)菌處理可降低感染誘發(fā)的急性GVHD的發(fā)生率。T細(xì)胞去除 成熟的T淋巴細(xì)胞在急性GVHD的發(fā)生中起重要作用，采用不同的方法去除T細(xì)胞后能有效地預(yù)防GVHD，但在降低了GVHD的同時(shí)移植物排斥率和白血病復(fù)發(fā)率上升。T細(xì)胞去除的方法很多，單克隆抗體加或不加動(dòng)物補(bǔ)體的方法目前最為常用。有些學(xué)者對(duì)高危發(fā)生GVHD的患

8、者采用去除CD4細(xì)胞，部分去除CD8細(xì)胞，可使GVHD發(fā)生率下降。,細(xì)胞毒藥物： 經(jīng)典的預(yù)防GVHD的方案是甲氨喋呤(MTX)15 mg/m2，靜脈注射，移植后第1天，第3、6、11天10 mg/m2，此后每周1次10 mg/m2，直至移植后102天。主要副作用為粘膜炎和造血恢復(fù)延遲。,藥物預(yù)防,環(huán)孢素A：CSA能選擇性抑制T淋巴細(xì)胞增殖和IL-2產(chǎn)生和釋放，亦可減少IL-2受體的表達(dá)及抑制細(xì)胞毒T細(xì)胞的分化。CSA是預(yù)防GVHD的

9、基本用藥，一般自移植前1天開(kāi)始3-5 mg/kg.d,靜脈滴注，維持4-6小時(shí)，直至患者能口服，按該劑量的3倍(8-12 mg/kg.d)分2次口服，移植后50天按每周5%量遞減，有學(xué)者提倡用6-12個(gè)月。應(yīng)監(jiān)測(cè)CSA血濃度，使CSA血清濃度維持在50-250 ng/ml或全血濃度在200-600 ng/ml。CSA的主要副作用有低血鉀、高血壓、高血脂、神經(jīng)毒性、腎功損害等。目前多采用短療程MTX(1，3，6，11天)+CSA方案,FK

10、506：是一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，與CSA結(jié)構(gòu)不同但作用機(jī)理相似。用法：移植前1-2天開(kāi)始給藥，0.03-0.05 mg/kg.d，連續(xù)靜脈滴注，改口服時(shí)劑量增加4倍，血藥濃度維持在10-20 ng/ml，治療2個(gè)月后且無(wú)GVHD者可逐漸減量，至移植后180天停藥。Nash等比較了FK506/MTX和CSA/MTX預(yù)防急性GVHD的效果，結(jié)果顯示FK506與CSA相比，發(fā)生急性GVHD的嚴(yán)重程度顯著降低，Ⅱ-Ⅲ度急性GVHD的發(fā)生率在兩組分

11、別為56%和74%?，F(xiàn)在某些中心已將FK506作為基礎(chǔ)免疫抑制劑替代了CSA。FK506的副作用包括腎毒性，神經(jīng)毒性，高血壓，高血糖等。,霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)： MMF是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯類衍生物，在體內(nèi)，MMF迅速降解為活性產(chǎn)物MPA。MPA是選擇性非競(jìng)爭(zhēng)性次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，能抑制經(jīng)典途徑的鳥(niǎo)嘌呤合成，從而阻斷T細(xì)胞DNA合成。由于淋巴細(xì)胞的增殖依賴dGTP，因此MPA

12、對(duì)淋巴細(xì)胞的作用具有選擇性而且毒副作用小。,有作者將MMF聯(lián)合CSA的預(yù)防方案進(jìn)行二期臨床研究，在HLA相合的移植中，大于Ⅰ度的急性GVHD的發(fā)生率為46.5%，而在HLA不完全相合的移植中，Basara等報(bào)道的13例患者中僅4例發(fā)生急性GVHD。國(guó)內(nèi)浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院聯(lián)合應(yīng)用MMF+CSA+MTX對(duì)12例非親緣allo-BMT預(yù)防急性GVHD，1例發(fā)生Ⅳ度超急性GVHD，2例發(fā)生Ⅱ度急性GVHD，經(jīng)甲基強(qiáng)的松龍和MMF治愈，表明MM

13、F+CSA+MTX預(yù)防非親緣allo-BMT的急性GVHD是有效的。,使Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化 ：在移植免疫反應(yīng)中，Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-2與TNF，這些細(xì)胞因子在介導(dǎo)急性GVHD方面很關(guān)鍵，而Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4與IL-10，它們能下調(diào)急性GVHD。用G-CSF動(dòng)員的外周血干細(xì)胞所進(jìn)行的移植中，盡管含比骨髓多10倍的T細(xì)胞，但兩者急性GVHD的發(fā)生率無(wú)明顯差異，認(rèn)為與Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。因此，G-CSF有降低

14、急性GVHD的作用。,誘導(dǎo)免疫耐受：Sugiura等發(fā)現(xiàn)，從門靜脈注射同種異基因細(xì)胞有利于誘導(dǎo)供者來(lái)源的特異性T細(xì)胞處于免疫無(wú)能狀態(tài)。Fan等將供者來(lái)源的造血干細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞一起通過(guò)門靜脈移植給異基因小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種方法不僅更有利于誘導(dǎo)嵌合狀態(tài)而且還能幫助造血和免疫的重建。研究表明，骨髓基質(zhì)細(xì)胞能抑制allo-BMT后的急性GVHD的發(fā)生，其機(jī)理可能與為造血干細(xì)胞提供保護(hù)、抑制T淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性、提供與供者造血干細(xì)胞相匹配的HL

15、A-Ⅰ類抗原有關(guān)。,去除受者體內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞(APC)： Warren等在鼠的allo-BMT模型中發(fā)現(xiàn)，只有宿主來(lái)源的APC才引起GVHD。因此，可以通過(guò)去除宿主APC來(lái)達(dá)到預(yù)防GVHD的目的。該研究目前僅在動(dòng)物試驗(yàn)階段。,移植物的生物工程 ：近年來(lái)，有人通過(guò)基因工程的方法給移植物的T細(xì)胞中導(dǎo)入“自殺基因”，當(dāng)加入某種化學(xué)物質(zhì)時(shí)可以殺傷T細(xì)胞，從而達(dá)到控制GVHD的目的。有人用逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體將HSV-TK基因?qū)牍┱吡馨图?xì)胞，

16、通過(guò)更昔洛韋誘導(dǎo)供者淋巴細(xì)胞清除，成功地控制了急性GVHD。因慢病毒載體能感染非分裂細(xì)胞，轉(zhuǎn)導(dǎo)效率高，筆者所在的課題組上用慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)HSV-TK進(jìn)入供者T細(xì)胞進(jìn)行預(yù)防急性GVHD的研究。,其他：靜脈注射丙種球蛋白對(duì)GVHD有一定的預(yù)防作用，尤其適用于患者年齡較大、CMV血清陽(yáng)性者。目前認(rèn)為腎上腺皮質(zhì)激素單獨(dú)使用預(yù)防GVHD的作用較小，已基本不單用于預(yù)防GVHD，最好與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用。有學(xué)者將MTX預(yù)防組與MTX+ATG預(yù)防

17、組進(jìn)行比較結(jié)果兩組預(yù)防GVHD效果無(wú)差異。新近，抗IL-2受體的抗體，臨床應(yīng)用提示對(duì)抑制超急性GVHD早期征象方面有益處。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，抑制IL-1和TNF的抗體可降低GVHD的發(fā)生率和死亡率。其他如雷帕霉素和共刺激分子單抗等尚未用于臨床。,慢性GVHD的預(yù)防,由于急性GVHD是發(fā)展成慢性GVHD的高危因素，故預(yù)防慢性GVHD的主要方法是減少急性GVHD和發(fā)生和減低急性GVHD的發(fā)病程度。去除移植物中T細(xì)胞雖可降低慢性GVHD的發(fā)生率

18、，但不改善生存，因?yàn)橹踩胧÷屎桶籽?fù)發(fā)率增加，故目前很少應(yīng)用，其他如輸注免疫球蛋白、應(yīng)用胸腺因子、延長(zhǎng)使用激素時(shí)間，尚未完全證實(shí)有效。,GVHD的治療,急性GVHD的治療： 急性GVHD的治療指征常定為Ⅱ度GVHD，但這種評(píng)估需全面考慮多因素影響。有人認(rèn)為當(dāng)皮膚面積≥50%，或有肝臟、胃腸癥狀持續(xù)48小時(shí)或在24h內(nèi)迅速進(jìn)展，就應(yīng)開(kāi)始GVHD治療。,細(xì)胞毒藥物和甲基強(qiáng)的松龍(MP)是治療急性GVHD的常用藥物，而MP是治療急性G

19、VHD最好的藥物。MP治療劑量從1mg-60mg(kg·d)均有使用，臨床多采用2mg(kg·d)劑量并分次(1次/12h/d)給予。曾有報(bào)道ATG治療急性GVHD有優(yōu)勢(shì)，但以后的報(bào)道采用ATG 15mg/kg,隔日1次，共6天給藥，與MP 2mg/(kg·d)組比較，兩組急性GVHD療效以及生存率并無(wú)區(qū)別。,一線治療,CSA靜脈給藥組與標(biāo)準(zhǔn)劑量MP組治療后生存率亦無(wú)差別。ATG與CSA聯(lián)用比較ATG+CS

20、A+MP三藥聯(lián)用長(zhǎng)期生存率為49% vs 11%。有統(tǒng)計(jì)表明：與CSA和MP相比，單藥使用ATG組治療失敗率高。與其他GVHD預(yù)防方案比較，接受CSA+MTX作為預(yù)防方案的病人治療失敗率低，如出現(xiàn)急性GVHD需一線治療時(shí)，MP是最佳選擇。,二線治療,一線治療失敗即：MP治療3d后GVHD仍進(jìn)展；7d后臨床征象無(wú)改善；或14d治療后僅見(jiàn)部分反應(yīng)。需二線治療。,抗CD3抗體：能較安全地調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，減輕GVHD?？笴D3單抗可用于皮質(zhì)

21、激素耐藥的急性GVHD?？笽L-2受體單抗：用于皮質(zhì)激素耐藥的急性GVHD，完全反應(yīng)65%，部分反應(yīng)19%，但其后僅顯示10%的治療反應(yīng)。,FK506和MMF:仍是治療急性GVHD的有效藥物，近年來(lái)有報(bào)道對(duì)皮質(zhì)激素和/或CSA耐藥的GVHD，應(yīng)用FK506治療取得了較好的療效。MMF治療急性GVHD目前也在臨床應(yīng)用中。鼠抗TNF-α抗體：19例對(duì)MP和IL-2受體抗體耐藥的急性GVHD病人接受鼠抗TNF-α抗體，其中14例有部分反

22、應(yīng)，但中止治療后全部治療有效者均反彈，且16/19例死于治療相關(guān)性并發(fā)癥。紫外線照射可用于皮膚GVHD治療，補(bǔ)骨脂素和紫外線A照射在11例病人，5例完全反應(yīng)，6例部分有效。,局限性的慢性GVHD無(wú)需治療，但需密切觀察。廣泛性慢性GVHD宜及早治療。廣泛性慢性GVHD同時(shí)伴有持續(xù)性血小板減少且對(duì)初治無(wú)反應(yīng)者屬高危組。此類患者宜聯(lián)合應(yīng)用潑尼松+CSA。潑尼松1 mg/kg·d，CSA 6mg/kg·d，分2次口服，