淋巴瘤的維持治療

1、淋巴瘤完全緩解后的維持治療,夏 忠 軍中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院化療科,濾泡性淋巴瘤,典型免疫表型：CD10+,CD23±,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-分子遺傳學(xué)檢測(cè): 抗原受體; bcl-2重排細(xì)胞遺傳學(xué)/FISH檢測(cè): t(14:18),惰性淋巴瘤患者的生存: 斯坦福經(jīng)驗(yàn), 1960–1996,Adapted from Horning. Semin Oncol. 1993;20(suppl 5):75

2、.,,,,,,,,患者 (%),年,1987-19961976-19861960-1975,,,100,60,40,20,0,80,,,,,,0,,,,,,Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):75–88,患者 (%),1987–19961976–19861960–1975,5-year80%10-year 60%15-year45%,年,100806040200

3、,051015202530,,,中位生存 ~ 11年!,濾泡性淋巴瘤患者的生存: 斯坦福大學(xué)回顧(1960–1996),一線誘導(dǎo)治療－三個(gè)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn),M 39021研究 R-CVP vs CVPGLSG2000研究 R-CHOP vs CHOPM 39023 研究 R-MCP vs MCP,R-CVP: 中位 34 月,CVP: 中位15 月,probabili

4、ty,p<0.0001,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP) (隨訪53月),Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350,,,,CVP±美羅華

5、治療初治濾泡性淋巴瘤 :無(wú)病生存時(shí)間(DFS) (隨訪53月),Marcus, et al. Blood 2006:Abs.481,probability,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,0,60,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,,,,,,,,,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,66,72,,,p=0.0001,月,R-CVP: 中位 未達(dá)到,CVP: 中位 21月

6、,,,probability,p=0.0553,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CVP±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :總生存 (OS) (隨訪53月),p=0.029,,,Marcus, et al. Blood 2006:Abs.481

7、,CHOP ±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :治療失敗時(shí)間(TTF)(隨訪4年),Probability,CHOP：中位29月,R-CHOP：中位60月,p<0.0001,年,,,Buske, et al. Blood 2006:482,,CHOP ±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)(隨訪4年),Probability,CHOP:38%,R-CHOP:

8、62%,p<0.0001,,Buske, et al. Blood 2006:482,CHOP ±美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 : 總生存(OS)(隨訪4年),Buske, et al. Blood 2006:482,Probability,CHOP:81%,R-CHOP:90%,p=0.039,,,95%,90%,MCP±美羅華治療初治 濾泡性淋巴瘤 :無(wú)進(jìn)展生存率 (PF

9、S)(隨訪48月),1.00.750.50.250,0 10 20 30 40 50 60,(月),R-MCP 3年 77.4%,MCP 3年 44%,p<0.0001,,,,,,,,,,,,,,,,probability,R-MCP 4年 71%,,,,,MCP 4

10、年 40%,Herold M, et al.Blood 2006:484,,,MCP:中位29月,R-MCP:中位未達(dá)到,MCP±美羅華治療初治 濾泡性淋巴瘤 :總生存率 (OS)(隨訪48月),1.00.750.50.250,0 10 20 30 40 50 60,(月),P=0.016,R-MCP 3年88%,MCP 3

11、年74%,probability,,,,,,,,,,,,,,,,,,R-MCP 4年87%,,MCP 4年74%,,Herold M, et al.Blood 2006:484,病例一,女性,65歲,頸部、腋窩、腹股溝多處淺表淋巴結(jié)腫大3年,病理活檢 NHL/濾泡性 II級(jí),CT/PET 縱隔巨大腫物、腹膜后淋巴結(jié)腫大，BM穿刺發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞35％。LDH 450U/L,診 斷,NHL/FL IV期 FLI

12、PI 4分,治療方案選擇,觀察和等待CVPR-CVPR-CHOP單藥R侵犯野放射治療,實(shí)際治療方案,CVP 6次后取得CRu10月后再度出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大轉(zhuǎn)來(lái)我院,再次活檢證實(shí)仍為NHL/FL II級(jí)NHL/FL 治療后復(fù)發(fā),挽救方案選擇,CVPR-CVPR-CHOP單藥RR＋HD-chemotherapy,實(shí)際治療方案,R-CHOP 2療程后CR原方案鞏固4療程,下一步治療選擇?,R－維持治療,需R－維持治療

13、不需R －維持治療,化療治療濾泡性淋巴瘤,無(wú)論怎樣改變化療方案，均不能改善濾泡性淋巴瘤患者的總生存, 原因：濾泡性淋巴瘤骨髓受累較多，化療不能徹底清除骨髓中腫瘤細(xì)胞化療不能使bcl-2/IgH+細(xì)胞轉(zhuǎn)陰，即不能獲得分子學(xué)緩解80-90年代，濾泡性淋巴瘤的治療策略：觀望等待(watch&wait)，直至疾病進(jìn)展,免疫化療治療濾泡性淋巴瘤,是否可以提高臨床療效？ # 緩解率, 尤其是完全緩解率

14、 # 無(wú)進(jìn)展生存/無(wú)事件生存, 總生存是否可以獲得分子學(xué)緩解？是否有治愈的可能?,2007版NCCN推薦的FL治療策略,一線治療環(huán)磷酰胺CHOP+利妥昔單抗CVP+利妥昔單抗F/FND+利妥昔單抗利妥昔單抗維持治療,FL:三個(gè)治療方案長(zhǎng)期隨訪結(jié)果,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),Hiddemann W, et al.Blood 2005

15、;106:Abs.3725-32,Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350,,,染色體18q21,,(bcl-2基因),染色體14q32,(IgH基因),,,,,,MBR,,,t(14;18),,,,,,,bcl-2,JH,,mcr,,,,,,,,VH DH JH,,,,,,,,14/18染色體易位-產(chǎn)生融合基因-導(dǎo)致bcl-2+,Freedman A

16、et al. Blood 1999;94:3325–33,PCR陰性患者可獲得長(zhǎng)期生存,1.00.80.60.40.20,Probability,02468101214,年,PCR –,PCR +,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,BM,PB,76Atdiagnosis,66AfterCHOP,Bcl-2/

17、IgH + cellsper million normal cells,N,67Atdiagnosis,65AfterCHOP,37Afterrituximab,37Afterrituximab,p<0.0001,10610510410310210110010–1,10610510410310210110010–1,p<0.0001,p<0.0001,p<0.0001

18、,分別在診斷,CHOP治療后,利妥昔單抗治療后的bcl-2/IgH+細(xì)胞的數(shù)量,濾泡性淋巴瘤為什么要開(kāi)展維持治療概念,濾泡性淋巴瘤的自然病程 反復(fù)復(fù)發(fā)或長(zhǎng)期不緩解治療后緩解時(shí)間隨復(fù)發(fā)次數(shù)增多而縮短維持治療的目的隨時(shí)間的延長(zhǎng)提高療效(PR ? CR)保持并延長(zhǎng)緩解狀態(tài)，提高總生存時(shí)間(OS) 1?3徹底清除微小病灶(MRD),延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間(DFS),1Gallagher C, et al. J Clin Oncol 19

19、86;4:1470?802Weisdorf D, et al. J Clin Oncol 1992;10:942?73Montoto S, et al. Ann Oncol 2002;13:523?30,為什么只有利妥昔單抗適合開(kāi)展維持治療,防止復(fù)發(fā),顯著延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間長(zhǎng)期使用安全性良好單藥治療，使用便利,利妥昔單抗維持治療的周期選擇,500450400350300250200150100500,利妥昔單抗

20、血漿濃度 (µg/mL),12345678910111213141516,輸注輸注后輸注后輸注后(1–4周)一周一月三月,n=166,,,,,,,,Berinstein N, et al. Ann Oncol 1998;9:995–1001,在輸注3月后，利妥昔單抗在外周保持有效濃度,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1Ghielmini M,

21、 et al. Blood 2004;103:4416–232Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349)3van Oers MHJ, et al. Blood 2006,利妥昔單抗維持治療濾泡性淋巴瘤:顯示生存優(yōu)勢(shì),,Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416–23,SAKK 35/98 研究:利妥昔單抗誘導(dǎo)治療后利妥昔單抗維持治

22、療初治/復(fù)發(fā)FL方案,Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 4416?4423,月,1.0,Probability,0,,0,,0.8,,0.6,,0.2,,0.4,48,,42,,36,,30,,24,,18,,12,,6,,觀察 中位: 11.8 月,利妥昔單抗維持 中位

23、: 23.2 月,p=0.024,,,,,4 劑誘導(dǎo)治療 +4 劑維持治療,,4 劑誘導(dǎo)治療,,,無(wú)事件生存時(shí)間延長(zhǎng)11月,SAKK 35/98 研究:利妥昔單抗誘導(dǎo)治療后利妥昔單抗維持治療初治/復(fù)發(fā)FL: EFS,Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416–23,CVP x 8周期,利妥昔單抗維持治療 (n=157*)(CVP后4周開(kāi)始) (4 x 每

24、周1次, 每6月重復(fù)1次,共4次),觀察 (n=148*),,,,(CR/PR/SD)(n=322),隨機(jī),ECOG 1496研究 CVP誘導(dǎo)治療后利妥昔單抗維持治療初治FL: 方案,Hochster HS, et al. 2004 ASCO Abstract 6502,322位初治惰性淋巴瘤患者其中237位(78%)具有 FL組織學(xué)特征,,,1.00.80.60.40.2 0,ECOG 1496研究 CVP誘導(dǎo)治

25、療后利妥昔單抗維持治療初治FL: PFS,Probability,Hochster HS, et al. al.Blood 2005;106:Abs.349,1.00.80.60.40.20,0123456,利妥昔單抗維持:91%,觀察:75%,p=0.03,Probability,年,Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349),隨訪42月總生存時(shí)間

26、,ECOG 1496研究 CVP誘導(dǎo)治療后利妥昔單抗維持治療初治FL: OS,,,,,,,,,,,,,,,,,復(fù)發(fā)FL,CHOP 每21天1次，最大6個(gè)療程,利妥昔單抗 + CHOP 每21天1次， 最大6個(gè)療程,隨機(jī)化,觀察,利妥昔單抗維持*,利妥昔單抗*375mg/m2 每3個(gè)月1次 持續(xù)2年或直至復(fù)發(fā),CRPR,,EORTC 20981研究 CHOP±R后利

27、妥昔單抗維持治療復(fù)發(fā)FL: 方案,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,,利妥昔單抗維持 中位: 51.6月,觀察 中位: 14.5月,,,,,,,,,,,,,,,,p<0.0001,EORTC 20981研究 CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復(fù)發(fā)FL: 中位PFS,,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)36月,Probability,1.00.80.60.40.2 0,van Oers

28、 al.Blood 2005;106:Abs.353,年,利妥昔單抗維持3 年85.1 %,觀察 3 年77.1 %,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Overall survival,p=0.011,EORTC 20981研究 CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復(fù)發(fā)FL: OS,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,年,CHOP誘導(dǎo)治療,p<0.0001,年,0

29、 1 2 3 4 5,p=0.004,R-CHOP誘導(dǎo)治療,年,中位PFS:42.0 月,中位PFS 11.6 月,中位PFS: 23.1月,中位PFS: 51.9 月,0 1 2 3 4

30、 5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,EORTC 20981研究中位PFS:根據(jù)誘導(dǎo)治療分組分析,1.00.80.60.40.2 0,1.00.80.60.40.2 0,Probability,Probability,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,van Oers MHJ, et al. Blood 2005;106:

31、107a (Abstract 353),,,,EORTC 20981研究 CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復(fù)發(fā)FL: 不良事件,利妥昔單抗維持治療顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存，總生存時(shí)間無(wú)論誘導(dǎo)治療獲得CR/PR,或誘導(dǎo)治療采用化療/免疫化療， 利妥昔單抗維持治療均顯示明顯優(yōu)勢(shì)利妥昔單抗維持治療不會(huì)導(dǎo)致不良事件的增加歐盟依據(jù)此試驗(yàn),批準(zhǔn)利妥昔單抗維持治療復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤,EOR

32、TC 20981研究 CHOP±R后利妥昔單抗維持治療復(fù)發(fā)FL: 小結(jié),利妥昔單抗維持治療初治/復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤,Hochster HS, et al. al.Blood 2005;106:Abs.349,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 4416?4423 .,利妥昔單抗維持治療初治/復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤,利妥昔單抗維持

33、治療對(duì)于之前采用化療或免疫化療的誘導(dǎo)治療患者均有效長(zhǎng)程的利妥昔單抗維持治療比短程更有效各種利妥昔單抗維持治療的方案均有效,臨床實(shí)施可由醫(yī)師靈活運(yùn)用,清除微小殘余病灶延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間,利妥昔單抗維持治療濾泡性淋巴瘤,Key Message,一線治療: 免疫化療為治療首選緩解期: 利妥昔單抗維持治療,濾泡性淋巴瘤的治療新策略,,,,,,患者 (%),1987–19961976–19861960–1975,年,1008060

34、40200,051015202530,2000 – 2010,,,濾泡性淋巴瘤治療前瞻,,R－維持治療,需R－維持治療不需R －維持治療,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤需要維持治療嗎?,侵襲性淋巴瘤的定義,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）!濾胞淋巴瘤3級(jí)（FL-G3）套區(qū)細(xì)胞性淋巴瘤 (MCL)CD20+ or CD20– T-細(xì)胞性淋巴瘤,CHOP-DLBCL曾經(jīng)的一線標(biāo)準(zhǔn)方案總生存率比較,Fisher et a

35、l. N Engl J Med. 1993;328:1002.,年,患者死亡 3年生存預(yù)測(cè)CHOP-21 226 88 54%m-BACOD 223 93 52％ProMACE-CytaBOM 233 97 50%MACOP-B

36、 218 93 50%,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,,,,,,生存率,(%),International Prognostic Index:Overall survival by IPI risk group(IPI),,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,L,LI,HI,H,0,2,4,6,8,10,(%),Years,The International Non

37、-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project, NEJM 1993,Factors:Age >60PS >1Stage III/IVLDH >1NEN sites >1,Shipp MA. Blood 1994; 83: 1165–73.,DLBCL淋巴瘤現(xiàn)狀,臨床療效:R-CHOP CR 率 > 70%~50% 左右病人可能根治前2－4年復(fù)發(fā)

38、率達(dá)30％-40％治療目的是維持持續(xù)緩解狀態(tài)利妥昔維持治療的可行性在FL中有很高的有效性復(fù)發(fā)/難治 MCL也有療效在DLBCL無(wú)相關(guān)研究報(bào)道,1. Coiffier B, et al. N Eng J Med 2002; 346:235–242.2. Forstpointner R, et al. Blood 2006; 108:4003–4008.,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療,年輕 高危,年輕低危,老年,,IPI &

39、lt;2IPI ≥2,≤60 歲 ? >60 歲,,<60歲DLBCL的治療,MinT 研究結(jié)果,,*** p=0.001,** p<0.000 00005,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),* 可評(píng)估患者,CHOP方案?美羅華治療初治DLBCL (MInT研究) :緩解率,p=0.0001,,

40、,0,,5,,10,,15,,25,,30,,35,,45,,50,,10,,20,,30,,40,,50,,60,,70,,80,,90,,0,月,100,,R-CHEMO,CHEMO,,20,,40,,,93%,84%,,生存率,(%),,,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,3年總生存,類CHOP方案?美羅華治療初治DLBCL (MInT研究)

41、 :長(zhǎng)期生存,p ? 0.0001,79%,59%,,,0,,5,,10,,15,,25,,30,,35,,45,,50,,10,,20,,30,,40,,50,,60,,70,,80,,90,,0,月,100,,20,,40,,,,,,,,無(wú)事件生存率,(%),R-CHEMO,CHEMO,,,,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,3年無(wú)事件生存,類CHOP方案?美羅華治

42、療初治DLBCL (MInT研究) :長(zhǎng)期生存,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療,年輕 高危,年輕低危,老年,,IPI <2IPI ≥2,≤60 歲 ? >60 歲,,,年輕高?；颊叩闹委?1. 應(yīng)用試驗(yàn)性藥物2. 增加化療密度或強(qiáng)度的化療方案 聯(lián)合 美羅華的研究尚在進(jìn)行中,,,,,,,,,,,,,,,Glass et al. Blood. 2006;107(8

43、):3058-64,MegaCHOEP II期研究,R-MegaCHOEP II期研究,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,M-CHOEP 1CYC 1500ADR 70ETO 600VCR 2PDN 500,,M-CHOEP 2CYC 6000ADR 70ETO 1480VCR 2PDN 500,M-CHOEP 3CYC 6000ADR 70ETO 1480VCR 2PDN 500,M-

44、CHOEP 4CYC 6000ADR 70ETO 1480VCR 2PDN 500,PBPC,PBPC,PBPC,,,,,,美羅華375,,d1,d2,d14,d23,d35,d44,d56,d65,d77,d98,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的分層治療,年輕 高危,年輕低危,老年,,IPI <2IPI ≥2,≤60 歲 ? >60 歲,,CHOP-21?美羅華治療初治老年DLBCL (LNH98

45、-5研究) :試驗(yàn)設(shè)計(jì),美羅華 375mg/m2 i.v. day 1環(huán)磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1長(zhǎng)春新堿 1 .4mg/m2 i.v. day 1阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1強(qiáng)的松 40mg/m2 p.o. days 1–5,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235

46、 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,歐洲成年淋巴瘤研究組發(fā)起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化療一線治療老年DLBCL患者的有效與安全性,,Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

47、76％,53％,47％,60％,35％,29％,42％,25％,CHOP?美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究) :無(wú)事件生存(EFS) (7年隨訪),中位EFS：美羅華+CHOP 3.8年，CHOP2.1年,CHOP?美羅華治療初治老年DLBCL(LNH98-5研究):總生存(OS) (7年隨訪),Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009),DLBCL 的一線

48、治療－RICOVER60研究 6-8療程CHOP-14方案?8療程美羅華治療老年DLBCL,,1: 6 x CHOP-142: 8 x CHOP-143: 6 x CHOP-14 + 8 x R4: 8 x CHOP-14 + 8 x R,,,,,Pfreundschuh M, et al. 2006 ASH Abs.205,78%,72%,68%,66%,3年總生存,,,3 , 4: p = 0.561,,,,

49、1: 6 x CHOP-142: 8 x CHOP-143: 6 x CHOP-14 + 8 x R4: 8 x CHOP-14 + 8 x R,,,,,66%,63%,53%,47%,Pfreundschuh M, et al. 2006 ASH Abs.205,DLBCL 的一線治療－RICOVER60研究 6-8療程CHOP-14方案?8療程美羅華治療老年DLBCL,3年無(wú)事件生存,,RICOVER 60研究

50、(DSHNHL1999-1) 無(wú)事件生存時(shí)間(EFS)(36月隨訪),,47%,53%,p=0.125,,100806040200,051015202530354045,月,8 x CHOP-14(n=305)6 x CHOP-14(n=307),,,8 CHOP-14 vs 6 CHOP-14,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Failure-free survival (%),,,66%,63%

51、,p=0.23,100806040200,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,051015202530354045,Failure-free survival (%),8R+8CHOP-14 vs 8R+6CHOP-14,p=0.23,,8 x R + 6 x CHOP-14(n=306)8 x R + 8 x CHOP-14(n=304),Pfreundschuh M, et al. Blood 20

52、06;Abstract205,增加緩解率,克服原發(fā)耐藥劑量強(qiáng)度/密度新藥,降低復(fù)發(fā)率,維持緩解狀態(tài)利妥昔單抗新型藥物,R-CHOP時(shí)代改善侵襲性NHL的策略,侵襲性NHL,利妥昔單抗維持治療在非DLBCL 中的結(jié)果,美羅華維持3 年85.1 %,觀察 3 年77.1 %,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Overall survival,p=0.011,FL的啟示-----EORTC 20981研究 CHOP&#

53、177;R后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL: OS,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,年,SAKK study: MCL利妥昔單抗誘導(dǎo)治療后 延長(zhǎng)利妥昔單抗治療結(jié)果,延長(zhǎng)利妥昔單抗治療的首個(gè)報(bào)道初治或復(fù)發(fā)/難治 MCL誘導(dǎo)緩解后Q2Mx４與觀察組比較* 延長(zhǎng)治療組 (12 mo vs 6 mo)中位EFS無(wú)明顯改善但在復(fù)發(fā)/難治病例EFS 得到改善(11 mo vs 5 mo; p = 0.04),

54、* 375mg/m2 rituximab q1wk x 4,Ghielmini M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:705–711.,GLSG 研究設(shè)計(jì),RANDOMISE,RANDOMISE,Rituximab maintenance therapy*,Observation only,晚期復(fù)發(fā)/難治 FL 或MCL,* 4 x rituximab (375 mg/m2

55、) at 3 and 9 months after induction,CR/PR,CR/PR,Forstpointner R, et al. Blood 2006; 108:4003–4008.,Rituximab maintenance therapy prolongs response duration in MCL,Forstpointner R, et al. Blood 2006; 108:4003–4008.,Rituxi

56、mab maintenance (11/22),Observation (2/25),Probability,,Time (years after end of initial therapy),p = 0.0489,7,6,5,4,3,2,1,0,1.0,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,,0.9,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,DLBCL的利妥昔單抗維持治療,ECOG 4494: R-CH

57、OP vs CHOP followed by maintenance vs observation,Aggressive NHLPS 0–3Stage I–IVAge ? 60 yrsNo prior Rx,6–8 x CHOP,RANDOMISE,Rituximabmaintenance4 x R/q6mo (for 2 years),Observation,CR/PR,RANDOMIS

58、E,4–5 x rituximab plus6–8 x CHOP,Habermann T, et al. J Clin Oncol 2006; 24:3121–3127.,ECOG 4494: Effect of rituximab maintenance on FFS according to induction regimen,Time (years),R-CHOP induction,CHOP induction,p = 0.

59、81,,,,,,,,,,,Rituximab maintenance,Observation,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,p = 0.0004,,,,,,,,,,,Probability,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Rituximab maintenance,Observation,Time (years),Habermann T, et al. J Clin Oncol 2006; 24:3121–

60、3127.,,,,,,,ECOG 4494: DLBCL維持治療結(jié)果,HR=0.63p=0.009,Maintenance,Observation,HR=0.96p=0.85,,,,,Probability,Probability,1.00.80.60.40.20,1.00.80.60.40.20,00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0,Years from induc

61、tion randomisation,00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0,Years from induction randomisation,OS,FFS,Maintenance,Observation,Habermann T, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 127),ECOG 4494: R-CHOP vs CHOP followed by m

62、aintenance vs observation,主要目的:利妥昔單抗對(duì)誘導(dǎo)和維持均有FFS改善誘導(dǎo)單純化療后利妥昔單抗維持治療的益處而經(jīng)R+化療后再加利妥昔單抗維持治療的結(jié)果則不能評(píng)價(jià)本研究還不能對(duì)該亞組進(jìn)行分析!利妥昔單抗不同的應(yīng)用間隔時(shí)間 CR/PR 患者均進(jìn)入利妥昔單抗維持治療,ECOG 4494: R-CHOP vs CHOP followed by maintenance vs observation,主要目的

63、:利妥昔單抗對(duì)誘導(dǎo)和維持均有FFS改善誘導(dǎo)單純化療后利妥昔單抗維持治療的益處,Rationale for NHL-13!,ECOG4494存在的問(wèn)題,均為>60歲以上病例評(píng)價(jià)時(shí)未行IPI分層分析維持治療每半年進(jìn)行一次(3m VS 6m ??),DLBCL維持治療:我們的嘗試,入組標(biāo)準(zhǔn):CD20+ DLBCL, FL III級(jí) 初治病例>18歲6-8 R-CHOP- 14 或R-CHOP- 21或R-EPOCH

64、 (±侵犯野放射治療)取得CR/CRu可繼續(xù)行利妥昔單抗維持治療IPI>或=3IPI<3 大腫塊,DLBCL維持治療:我們的嘗試,主要觀察指標(biāo)OS, TTP安全性,DLBCL維持治療:我們的嘗試,目前入組9例病例DLBCL 8 FL III 1例誘導(dǎo)化療均取得CR或Cru維持治療方案誘導(dǎo)化療完成4-8周開(kāi)始375mg/m2 q3mx8(2 years) 或疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展,DLBCL維持治療:我

65、們的嘗試,DLBCL維持治療:我們的嘗試,初步印象到目前為止無(wú)復(fù)發(fā)病例最多7次安全性良好無(wú)感染等并發(fā)癥出現(xiàn),NHL-13:侵襲性B-細(xì)胞性NHL利妥昔單抗維持治療的III期隨機(jī)對(duì)照研究,NHL-13: 初步報(bào)告,N = 95 (43 利妥昔組, 52 對(duì)照組)嚴(yán)重 AEs 報(bào)告 (August 2004–2006):,NHL-13: 入組標(biāo)準(zhǔn)和適應(yīng)癥,CD20+ DLBCL 和IIIb級(jí) FL年齡> 18 歲I-

66、IV期, 按預(yù)后因素分組, 初治病例4–8 x R-CHOP-like 方案治療后取得CR/CRu 適合利妥昔單抗維持治療 研究終點(diǎn)基本: EFS次要: PFS, OS, ORR 和安全性亞組分析: 淋巴瘤亞組, IPI 和誘導(dǎo)方案,* Anthracycline-containing regimen,Current trial NHL-13: 現(xiàn)狀,開(kāi)始于 2006,8m預(yù)期440入組 (每組220 例)> 5大

67、洲超過(guò)20個(gè)國(guó)家,http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00400478?order=; EUDRACT: 2005-0055187-90,8 x R plus4–8 xchemo,PRSDPD,Not eligible,CRCRu,REGISTRATION,Stratification,12 x R(every 2 mofor 2 years),Observation 2

68、years,Induction,Responseevaluation,RANDOMISATION,2-year follow up,Maintenance,,NHL-13 study,NHL-13 trial in DLBCL or follicular NHL grade 3b,,,,,,,,,,,,,,,,,Week 4 –12,Observation,Rituximab,CHOP-like Chemo,R,,,,,,,,1