分子靶向治療在淋巴瘤中的應用

1、美文閱讀網(wǎng)小編為您推薦管理實習周記，希望能夠?qū)δ兴鶐椭?更多管理實習周記閱讀，請關(guān)注美文閱讀網(wǎng)實習報告欄目!　　物流管理實習周記　　第一周　　臨近畢業(yè)的最后半年，是我們真正實習生活的開始，是匯報我們這三年來在學校學習成果的開始，是步入社會大展宏圖的開始?！　⒓恿隧橏喂镜拿嬖嚕辜钡牡鹊搅私Y(jié)果。懷著興奮、激動地心情，早早的踏上上班的公車，呼吸著清晨新鮮的空氣，憧憬著新的一天。　　來到公司陌生的環(huán)境、陌生

2、的人和事，讓我感覺有點拘謹，努力讓自己的微笑減少言語上的笨拙。第一天并不像我想象的那樣，由人事經(jīng)理帶我們熟悉公司的環(huán)境，結(jié)識新的同事。大家似乎都很忙，可能現(xiàn)在是業(yè)務的旺季吧?！　嵙暤牡谝恢?，并沒有像我們想象的那樣，有什么業(yè)務性的工作讓我們著手。我們只是簡單的分配到一些事務性的工作，如整理文檔、記錄一些舊的文案搬運物品等等　　第二周　　經(jīng)過一周的實習，對公司的運作流程也有了一些了解，雖然還沒有具體的操作過，但是在接觸到

3、新的事務不再不知所措，學會了如何去處理一些突發(fā)事件。比如在接到一些投訴電話的時候，懂得如何安撫客戶的情緒，如何,分子靶向治療在淋巴瘤中的應用,中山大學腫瘤醫(yī)院淋巴瘤研究中心,治療淋巴瘤的主要靶向藥物,單克隆抗體治療 抗CD20 單抗 抗CD22單抗 抗CD52單抗 抗CD30單抗 放射免疫治療 I131－抗CD20抗體 釔90 －抗CD20抗體 其他新型靶向藥物組蛋白乙?；敢种苿?蛋

4、白酶體抑制劑m-TOR抑制劑地尼白介素IL-2R維甲酸類抗血管生成治療,,分子靶向藥物的關(guān)鍵問題,,,,,,1,2,3,4,特異性，僅在腫瘤細胞中表達,表達穩(wěn)定均一、不產(chǎn)生分泌型抗原,參與細胞凋亡/細胞生長信號的調(diào)節(jié),結(jié)合后不會出現(xiàn)明顯的脫落,靶抗原的選擇,抗 CD20 單抗,Rituximab：首個用于臨床 研究最廣泛、最深入 作用機制 ADCC CDC 促凋亡 與化療藥物協(xié)同作用,淋巴瘤治療新抗體,靶向藥物的不斷涌現(xiàn)

5、推動靶向治療時代的到來,惰性淋巴瘤分子靶向新藥治療進展,濾泡性淋巴瘤治療中存在的問題,FL自然病程8～10年，III/IV期多見晚期患者仍然無法治愈復發(fā)/緩解 交替對治療的緩解持續(xù)時間隨著疾病進展而縮短可發(fā)生轉(zhuǎn)化,,,100-80-60-40-20-0-,-------,024 6 8 1012,時間 (年),緩解率%,1st treatment,3rd,2nd,4th,Gallagher

6、C, et al. J Clin Oncol 1986; 4:1470–1480.,,,,,,患者 (%),1987–19961976–19861960–1975,年,100806040200,051015202530,2000 – 2010,,,利妥昔單抗改善濾泡性淋巴瘤患者的生存,,利妥昔單抗聯(lián)合化療治療初治/復發(fā)難治性FL,,三個治療方案長期隨訪結(jié)果,1.Solal-Celigny, et al. Bl

7、ood 2005;106:Abs.350,,2.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,3.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,,1Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416–232Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349)3

8、van Oers MHJ, et al. Blood 2006,利妥昔單抗維持治療FL顯示生存優(yōu)勢,,Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416–23,SAKK 35/98 研究:利妥昔單抗誘導治療后利妥昔單抗維持治療初治/復發(fā)FL方案,SAKK 35/98 研究的最新結(jié)果:利妥昔單抗誘導治療后利妥昔單抗維持治療初治/復發(fā)FL,Ghielmini M, et al. ASCO 2009. Abstr

9、act 8512,,,,,3,4,5,6,7,8,,,,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Probability,Yrs Since Start of Treatment,,0,,0,,,,,,9,10,,,,,,,中位隨訪時間: 9.4年,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2,,,,,Prolonged,,Standard,25% in prolonged arm still

10、 in remission at 8 yrs (P = .0007),中位無事件生存時間延長11月,,P = 0.0007,人源化CD20單抗Veltuzumab治療難治/復發(fā)性NHL的I/II期臨床研究,N=82 （FL 55例，其他 27例)中位先前治療療程：2含美羅華治療方案：1個方案 49例，2個以上方案 24例Veltuzumab耐受性良好，未見III-IV度毒性Veltuzumab對難治/復發(fā)FL ORR 44%，

11、CR 27%；對MZL ORR 83%，CR 33%；對DLBCL PR 43%Veltuzumab低劑量下也有一定療效，值得進一步研究,J Clin Oncol 2009, 27:3346-3353.,苯達莫司丁-美羅華 (B-R) vs CHOP-R,苯達莫司汀-美羅華,CHOP-美羅華,濾泡性華氏巨球蛋白血癥邊緣區(qū)小淋巴細胞套細胞,,,R,StiL NHL 1-2003,,苯達莫司汀 90 mg/m2 d1,2 + 美

12、羅華 d1, 每四周為一周期，最多進行6周期. CHOP-R, 每三周為一周期，最多進行6周期.,(Rummel et al ASH 2009 Abs # 405),各亞型的無進展生存期(PFS),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,0,,12,,24,,36,,48,,60,,72,,,0.0,,0.1,,0.2,,0.3,,0.4,,0.5,,0.6,,0.7,,0.8,,0.9,,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,0,,12,,24,,36,,48,,60,,72,,,0.0,,0.1,,0.2,,0.3,,0.4,,0.5,,0.6,,0.7,,0.8,,0.9,,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,12,,24,,36,,48,,60,,72,,,0.0,,0.1,,0.2,,0.3,,0.4,,0.5,,0.6,,0.7,,0.8,,0.9,,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,12,,24,,

16、36,,48,,60,,72,,,0.0,,0.1,,0.2,,0.3,,0.4,,0.5,,0.6,,0.7,,0.8,,0.9,,1.0,濾泡p = 0,0281,套細胞p = 0,0146,邊緣區(qū)p = 0.6210,華氏巨球蛋白血癥,B-R,B-R,B-R,B-R,CHOP-R,CHOP-R,CHOP-R,CHOP-R,p = 0.0024,(Rummel et al ASH 2009 Abs # 405),抗CD22單抗

17、,60%－80％的B-NHL細胞表達CD22 濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和邊緣區(qū)B細胞性淋巴瘤高表達CD22 Anti-CD22與CD22結(jié)合后迅速內(nèi)在化,,,,Epratuzumab：人源性IgG1抗CD22單抗,抗CD22單抗,,Epratuzumab I/II期臨床試驗 結(jié)果,抗CD52單抗,CD52表達于不同分化階段的淋巴細胞，以及單核、巨噬和嗜酸性粒細胞 表達CD52水平：T-PLL＞B-CLL＞正常B細胞A

18、lemtuzumab(Campath-1H，阿侖單抗)為人源性IgG1型單抗,抗CD52單抗,抗瘤作用機制：ADCC及CDC作用FDA已批準Alemtuzumab作為氟達拉濱耐藥的CLL的一線治療，可單獨使用Alemtuzumab單獨用于CLL療效優(yōu)于瘤可寧等化療藥,德國CLL2H研究,德國慢性淋巴細胞性白血病研究組多中心前瞻性II期臨床研究靜脈用抗CD52單抗Alemtuzumab(Campath)對氟達拉濱耐藥CLL患者O

19、RR 33%，中位OS 16 m；但注射相關(guān)副作用明顯Alemtuzumab皮下注射可降低注射相關(guān)副作用，且藥動學顯示皮下注射血藥濃度與靜脈注射相當氟達拉濱對17p-和TP53突變CLL患者療效不佳109例患者入組，103例接受Alemtuzumab治療，第一階段（46例）劑量爬升，第二階段（57例）修訂劑量,J Clin Oncol 2009,27:3994-4001,ORR 34%, CR 4%, PR 30%, SD 38%

20、, PD 24%中位隨訪時間37.9個月，中位OS 19.1個月，PFS 7.7個月，TTTF 5.6 個月35例有效患者的中位緩解時間是13.7個月Alemtuzumab皮下注射與靜脈注射等效且安全 與化療不同的是，Alemtuzumab可克服VH突變狀態(tài)、TP53突變、17p-和11q-對CLL患者預后的不良影響,J Clin Oncol 2009,27:3994-4001,放射免疫治療用于淋巴瘤,I131-抗CD20抗體（

21、Bexxar）用于治療低度惡性淋巴瘤，ORR 97％，CR 63％（48/68），3年P(guān)FS 68％，血液學毒性輕Y90 -抗CD20抗體（Zevalin）對侵襲性NHL ORR 67％，對低度惡性NHL ORR 82％。亦試用低度惡性淋巴瘤的維持治療以及在自體造血干細胞移植中代替TBI.與美羅華比較，主要不良反應為4度血小板減少（10％）和中性粒細胞減少（28％）。,放射免疫治療用于淋巴瘤,蛋白酶體抑制劑,蛋白酶體在細胞周期調(diào)控中

22、起重要作用，因而成為抗腫瘤治療的靶點之一Bortezomib (Velcade)是已上市的第一個蛋白酶體抑制劑臨床前研究顯示Velcade抑制多種B細胞性惡性腫瘤（如多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大B細胞性NHL、套細胞性NHL、HD等）的蛋白酶體活性，促進細胞凋亡，增加腫瘤細胞對化療和放療的敏感性,VERTICAL研究：VBR治療復發(fā)/難治性FL,背景：苯達莫司汀的劑量遞增：50、70、90 mg/m2/d；MTD未達到推薦與VR聯(lián)合的苯

23、達莫司汀劑量為90 mg/m2主要終點：評價硼替佐米、苯達莫司汀和利妥昔單抗（VBR）治療復發(fā)或難治性FL的CR率次要終點：ORR (CR + 部分緩解 [PR])、無進展生存時間 (PFS)、以及緩解持續(xù)時間 (DOR)評價VBR的安全性和耐受性,,Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 – data from oral presentation,研究者評價的VBR最佳療效,與末次既往治療相比較，V

24、BR提高了緩解率以及緩解程度中位隨診時間為177天；11例 (17%)患者仍在治療中,Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 – data from oral presentation,不良事件,治療期間死亡1例 (2%)8 (13%) 例患者因為疾病進展而退出研究VBR對于包括既往多次治療過的患者（46% ≥3種既往治療）以及高?；颊叩幕颊呤怯行У牡枳⒁饣颊吣褪苄缘膯栴},Fowler et al. ASH

25、 2009;Abs 933 – data from oral presentation,硼替佐米聯(lián)合CVP-R治療初治FL患者,方案：III/IV FL患者接受最多8個療程的硼替佐米、環(huán)磷酰胺、長春新堿（最大2mg）、潑尼松和利妥昔單抗在醫(yī)生慎重的判斷過最終療效之后，容許進行利妥昔單抗維持治療終點：CR/CRu3-4級神經(jīng)毒性的發(fā)生率結(jié)果：入選了95例患者，中位年齡56.6歲CVP-R的耐受性好：無1例患者出現(xiàn)4級神經(jīng)

26、毒性，只有6例患者出現(xiàn)3級神經(jīng)毒性5例患者出現(xiàn)3-4級貧血；3例患者出現(xiàn)3-4級血小板減少,Sehn et al. ASH 2009;Abs 407,中期分析： CVP-R的療效,結(jié)論：CVP-R中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小目前正在計劃進行硼替佐米聯(lián)合CVP-R的III期研究,Sehn et al. ASH 2009;Abs 407,78/95例患者可以評價治療療效，58.6%患者接受了利妥昔單抗的維持治療,彌漫大B細

27、胞淋巴瘤分子靶向治療進展,彌漫大B細胞淋巴瘤治療中存在問題,Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.,年,患者死亡 3年生存預測CHOP-21 226 88 54%m-BACOD 223 93 52％ProMACE-CytaBOM 233

28、 97 50%MACOP-B 218 93 50%,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,,,,,,生存率,(%),利妥昔單抗聯(lián)合化療改善DLBCL患者生存,,Coiffier B, et al. JCO, 2007,25(18S):8009,Pfreundschuh M, et al.Lancet Oncol,2006, 7:3

29、79-91,利妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療DLBCL優(yōu)于單用化療,GELA LNH-98.5研究的7年隨訪結(jié)果,利妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療DLBCL優(yōu)于單用化療,抗CD30單抗,CD30在霍奇金淋巴瘤的RS細胞和間變大細胞淋巴瘤高度表達，是治療上述淋巴瘤的理想靶點嵌合性CD30單抗SGN-30及人源化CD30單抗MDX-60治療耐藥性HD、ALCL 和其他CD30+淋巴瘤的I/II期臨床試驗正在進行中,VEGF抗體貝伐單抗,Bevaciz

30、umab聯(lián)合R-CHOP方案治療初治DLBCL的Ⅱ期臨床研究：N=13，CR 38％，ORR 85％，1年P(guān)FS 77％血清VEGF升高主要見于年輕及伴大包塊患者Bevacizumab和Rituximab的血藥濃度不受聯(lián)合治療的影響，聯(lián)合治療的毒性反應可耐受前瞻性Ⅲ期RCT MAIN研究結(jié)果令人期待,Leuk Lymphoma,2006, 47:998-1005,多項隨機臨床試驗方案提示美羅華聯(lián)合CHOP、CHOP-14、CHO

31、EP或 ACVBP 均優(yōu)于CHOP方案DA-EPOCH-R方案正在NIH進行隨機臨床試驗R-CHOP 21 和 R-CHOP 14等效因50%NF-KB調(diào)節(jié)子的突變，活化B細胞型的-DLBCL類型加上硼替佐米可能有效 [K. Dunleavy, Blood 113:6069-76; 2009],彌漫大B細胞淋巴瘤: 什么才是最佳化療方案?,CHOP不再

32、是標準治療方案,套細胞淋巴瘤（MCL Most Challenging Lymphoma ）分子靶向治療進展,套細胞淋巴瘤治療現(xiàn)狀,兼有侵襲性和惰性淋巴瘤的缺點目前仍然無法治愈，中位生存時間3年，5年P(guān)FS 11%，5年OS 27% 缺乏標準治療方案,前沿研究提示強烈化療有可能延長生存（ASCT、HyperCVAD）復發(fā)/難治性MCL仍需要新的藥物來提高療效、改善生存,DFS,P=0.31,os,P=0.93,Lenz G,

33、et al. J Clin Oncol,2005,23:1984-1992,R-CHOP未明顯提高MCL的總生存,PINNACLE: 研究設(shè)計,II期前瞻、開放、單組臨床試驗美國、英國、德國35個中心,CR or Cru最初評估后，延續(xù)治療4個療程,PR or SD延續(xù)治療最長17個療程,PD停止本方案治療,,,,,評 估,Goy et al. JCO 2006;24: 24: 4867-4874,PINNAC

34、LE 結(jié)論,PINNACLE 證實了硼替佐米對復發(fā)/難治性MCL的有效性起效快緩解時間長（CR/CRu: 13.5月）亞組分析：對難治MCL和既往2次化療無效的患者也有活性毒性：可預測、可控制，與MM近似,Goy et al. JCO 2006;24: 24: 4867-4874,2006年12月8日FDA批準：硼替佐米二線治療MCL2009年1月9日SFDA批準：硼替佐米二線治療MCL,N = 16, 中位年齡 67 (48

35、 to 75) 歲 之前治療中位數(shù)為 3 (1-6),Bortezomib + Rituximab + Dexamethason (BORID) 治療復發(fā)難治套細胞淋巴瘤,患者,Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578),ORR = 69% (11例/16例); CR = 38% (6 例, 其中 5例PET陰性); PR 5 例緩解程度與無進展生存 (PFS) 相關(guān)： CR 患者有更長的P

36、FS,結(jié)果,結(jié)論,Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578),BORID 方案對復發(fā)難治套細胞淋巴瘤有較好療效 副作用可以預見處理 獲得CR是使疾病得到持久控制的重要因素 需要進一步評價該方案,Bortezomib + Rituximab + Dexamethasone (BORID方案) 治療復發(fā)難治套細胞淋巴瘤,Bortezomib + Modified R-hyper CVAD

37、 治療初治MCLWisconsin Oncology Network,背景 / 理論依據(jù),強化聯(lián)合化療方案 R-hyper CVAD/R-MA 緩解率較高, 但是毒性顯著，不推薦給老年患者；一半以上新診斷患者不能承受高強度化療Modified R-hyper CVAD 誘導后 Rituximab 維持：CR 64% ，mPFS 37 mo,目的,在 Modified R-hyper CVAD 誘導方案中加入Bortezomib 會

38、提高CR率嗎？評價 VcRCVAD 方案的安全性和有效性,Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265),結(jié)果,30 例患者可評價： 90% ORR 及 77% CR; 18-m 隨訪: 18-m PFS 及 OS 分別是 73% 和 97% 3 級周圍神經(jīng)病變: 第一組 5/7,第二組 3/7，第三組1/16,VcR-CVAD 方案總緩解率和完全緩解率高 與之前的R-CVAD 研究方案相

39、比，加入Bortezomib 提高了 完全緩解率 是否提高的完全緩解率能延長 PFS 及 OS 需要更長期的 隨訪,結(jié)論,Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265),Bortezomib + Modified R-hyper CVAD 治療初治MCLWisconsin Oncology Network,Bortezomib + R-AD + Chlorambucil (RiPA

40、D + C 方案)治療初治老年MCL,老年的套細胞淋巴瘤患者不能從高強度化療(如 R-hyper CVAD/ R-MA) 中獲益; 之前的研究方案 VAD + Chlorambucil ± Rituximab 在一線套細胞淋巴瘤患者中有較好的療效/毒性比 (efficacy/toxicity ratio),在此方案中用 Bortezomib 代替 Vincristine 能提高療效嗎?,背景 / 理論依據(jù),目的,Gressi

41、n et,al., ASH 2008 (Abstract 1575),結(jié)果,中位年齡 71 (66-80歲); 14例患者可評價僅4個療程后，77% ORR ( 3例 CR PET陰性, 7例 PR 包括3例PET陰性),RiPAD+C方案有療效較好的療效/毒性比RiPAD+C是老年套細胞淋巴瘤患者的一個有前景的可供選擇的治療方案,結(jié)論,Gressin et,al., ASH 2008 (Abstract 1575),Bortezo

42、mib + R-AD + Chlorambucil (RiPAD + C 方案)治療初治老年MCL,哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑,Temsirolimus (TEMSR)治療復治的MCL患者，175mg每周1次，連用3周后改75mg每周1次，結(jié)果ORR 22%，中位OS 10.9個月,中位PFS 4.8個月Everolimus (RAD001)治療19例復發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤患者，ORR 47%，中位PFS 7.2個月

43、在另一項RAD001治療37例復發(fā)難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤的研究中，20例DLBCL的ORR 35%;14治療MCL的ORR 29%，全部患者的中位PFS 3.1個月目前臨床前研究和臨床資料都顯示，mTOR抑制劑有廣闊的應用前景,哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑,小分子抗血管生成抑制劑,Kaufmann等應用利妥昔單抗和沙利度胺聯(lián)合治療16例難治復發(fā)的MCL，ORR 81％，CR 31％,中位PFS 20.4月，3年0S 7

44、5％，發(fā)生2例血栓形成和1例4度中性粒細胞減少一項Lenalidomide單藥治療復發(fā)難治惰性NHL的Ⅱ期臨床研究：ORR 23％，CR 7％，中位PFS 4.4個月，毒性可耐受另一項Lenalidomide單藥治療復發(fā)難治侵襲性NHL臨床研究：ORR 35％，CR/Cru 12％，中位PFS 4個月,毒性可耐受,T細胞淋巴瘤分子靶向治療進展,,已在臨床應用的T細胞淋巴瘤靶向藥物,阿侖單抗 （Alemtuzumab, 抗CD52）

45、組蛋白乙?；敢种苿?(SAHA etc)蛋白酶體抑制劑 (硼替佐米 etc)m-TOR抑制劑（RAD-001 etc） 地尼白介素IL-2R（Dinileukin diftitox）維甲酸類抗血管生成治療(來那度胺 VEGF抗體 etc),未來的主要研究任務,深入研究與淋巴瘤分類相關(guān)的細胞生物學和分子遺傳學改變進一步尋找新的分子靶點，開發(fā)新類型的靶向治療藥物尋找與淋巴瘤相關(guān)生物學標志物，研究療效預測和預后