分子靶向治療在肺癌腦轉(zhuǎn)移中的應用

1、,TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的應用,主 要 內(nèi) 容,Sorensen JB et al, J Clin Oncol. 1998;6:1474-1480Rodrigus P et al, Lung Cancer. 2001;32:129-136,NSCLC常被腦轉(zhuǎn)移“捆綁”,腦轉(zhuǎn)移病灶的影像診斷特點,腦轉(zhuǎn)移的檢查方法主要是MRICT 檢查易漏診常見腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移兩種類型腦膜轉(zhuǎn)移易漏診,臨床常見： 廣泛性多發(fā)腦轉(zhuǎn)移,NS

2、CLC腦轉(zhuǎn)移的治療方法,全腦放療（WBRT）：現(xiàn)已成為腦轉(zhuǎn)移瘤的標準治療方案，可用于不宜手術(shù)或立體定向放射治療（SRS）的單個或多發(fā)病灶，或有活動性全身性疾病、全身情況差的患者，可用于腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后及SRS后患者。外科手術(shù)治療：適用于顱內(nèi)為孤立性或相互靠近的多個病灶，位于手術(shù)能夠達到的部位，大于3.5 cm。SRS：適用于治療直徑<3.5 cm，位置較深或位于重要功能區(qū)，全身情況差或數(shù)目相對較少(1~3個)的轉(zhuǎn)移瘤，及WBRT后

3、的鞏固治療、WBRT后復發(fā)的患者。化療：一系列II期臨床研究顯示化療對NSCLC腦轉(zhuǎn)移具有一定療效，如培美曲塞，納米紫杉醇、拓普替康等。分子靶向治療：如TKI，Avastin 等，也顯示出一定療效。,目前，多采用綜合治療的模式。,曾銀朵,等.國際腫瘤學雜志.2011,NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療,未予治療者，中位生存時間（MST）僅約1個月。加用糖皮質(zhì)激素治療后，MST約有2到3個月。全腦放療（whole brain radiatio

4、n therapy, WBRT）用于治療多發(fā)顱腦轉(zhuǎn)移灶，但MST也僅約6個月。藥物治療：化療藥物？靶向藥物？,Kelly K, Lung Cancer 1998; 20: 85-91.Horton J, Ther Nucl Med 1971; 111: 334-6.Posner JB. Semin Oncol 1977; 4: 81-91.,主 要 內(nèi) 容,腫瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展步驟,,血腦屏障立體示意圖,,Steeg PS et

5、al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63,血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）,星形膠質(zhì)細胞,周細胞,內(nèi)皮細胞,基底膜,血腦屏障的組成 第一層：腦毛細血管的內(nèi)皮細胞間銜接得十分緊密，不像其他組織的血管內(nèi)皮細胞那樣有較大的縫隙； 第二層：腦毛細血管的內(nèi)皮細胞外有個基底膜，這個膜是連續(xù)的； 第三層：腦毛細血管壁外表面積的85%都被神經(jīng)膠質(zhì)細胞的終足所包圍腦血管障壁幾乎

6、不讓所有的物質(zhì)通過，除了氧氣、二氧化碳和血糖；大部分的藥和蛋白質(zhì)由于分子結(jié)構(gòu)過大，一般無法通過。,Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63,絕大部分的化療藥物在腦脊液中皆不能達到有效的藥物濃度,,全身性的化療對于 NSCLC 的腦轉(zhuǎn)移灶無效,即使腦轉(zhuǎn)移灶周圍的血腦屏障已受破壞，病變內(nèi)的化療藥物濃度依然很低,,可能與腫瘤細胞可通過外流泵將化療藥物泵出有關(guān),Me-CCNU(

7、司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透過血腦屏障,,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤（如腦膠質(zhì)瘤）有效，對 NSCLC 療效欠佳,多數(shù)化療藥物對腦轉(zhuǎn)移灶效果不佳TKI對NSCLC的原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶都有治療作用,TKI 作為小分子的靶向治療藥物，能一定比例透過血腦屏障，有著得天獨厚的優(yōu)勢；對于NSCLC的原發(fā)灶、腦轉(zhuǎn)移灶、其他轉(zhuǎn)移灶都有治療作用,TKI 在腦脊液中的濃度,厄洛替尼單藥治療后血藥濃度、腦脊液藥物濃度,Yosuke Tog

8、ashi et al, Cancer Chemother Pharmacol,2011, 68:1089-1092,厄洛替尼穿過血腦屏障的比例 = 特羅凱的腦脊液濃度/血藥濃度 在本研究的9個患者中，這個透過比例是4.5%±1.5%,,,,,,厄洛替尼： 腦脊液濃度/血藥濃度=7%OSI-420： 腦脊液濃度/血藥濃度=9%,Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13

9、:1511-1515,另一個研究同樣也證實厄洛替尼及其活性代謝產(chǎn)物 OSI-420 透過血腦屏障的比例比較高,Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469.,Erlotinib在腦轉(zhuǎn)移患者CSF中濃度,Erotinib 150mg/d治療3例NSCLC CNS轉(zhuǎn)移患者,CCSF/Cserum:6.3±6.1%,,,Erlotinib在腦轉(zhuǎn)移患者CSF中濃度,Togas

10、hi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955.,注：OSI-420是Erotinib的活性代謝產(chǎn)物,Erotinib 150mg/d治療4例NSCLC CNS轉(zhuǎn)移患者,,吉非替尼的兩篇報道，都證實它的透過血腦屏障的比例約1%,,,Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20,2011年ASCO

11、北京協(xié)和醫(yī)院的專家又發(fā)表了一篇吉非替尼在腦脊液和血液中濃度的研究：得出的吉非替尼透過血腦屏障的比例仍舊只有 1.30±0.7%,,Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608,透過血腦屏障的比例,1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et a

12、l. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517

13、-20;6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608,1,TKI在腦脊液中的濃度厄洛替尼透過血腦屏障的比例高于吉非替尼,6,5,4,3,2,TKI的血藥濃度和腦脊液濃度有很大關(guān)聯(lián)性厄洛替尼的血藥濃度越高，腦脊液濃度就越高,Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092,1.Hidal

14、go M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–3279. 2. Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–22503. Johnson JR, et al. Clin Cancer Res 11:6414–6421. 4. Li J,et al. Invest New Drugs 24:291–297.,,,推薦劑量下： 厄洛替尼的血藥

15、濃度遠高于吉非替尼,厄洛替尼的血漿蛋白結(jié)合率低于吉非替尼,厄洛替尼透過血腦屏障的比例高于吉非替尼的可能原因,TKI 在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的靶向濃聚,J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289,用同位素C11標記的厄洛替尼作為PET/CT的示蹤劑獲知厄洛替尼能在 NSCLC 顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中的聚集,,同位素C11與特羅凱結(jié)合作為PET/CT檢查的示蹤劑,本研究由丹麥奧爾胡斯大學醫(yī)院報道一個32歲的中國女性，因頭痛、惡心、

16、嘔吐的顱高壓癥狀以及多次癲癇發(fā)作入院診斷為NSCLC伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移及腦膜轉(zhuǎn)移原發(fā)灶穿刺活檢，EGFR檢測為19外顯子突變,Cancer Res. 2009;69:873-878J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289,患者接受單藥特羅凱150mg/d治療，沒有接受頭顱放療或化療,厄洛替尼治療前的頭顱MRI：多發(fā)腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移灶以及腦膜轉(zhuǎn)移,厄洛替尼治療3周后的頭顱MRI：腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，幾乎達到完

17、全緩解腦膜病灶消失,患者服用特羅凱2周：后定向能力恢復正常能夠獨自行走、進食，生活可自理,,,J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289,,,厄洛替尼治療前的胸部CT：右肺原發(fā)灶,厄洛替尼治療3周后的胸部CT：右肺原發(fā)灶明顯縮小，達PR再過8周后復查病灶維持上述縮小程度,,,厄洛替尼治療2周后，由于4度膿皰性皮疹，厄洛替尼減量到50mg。50mg的劑量服用后病灶一直維持上述影像學的緩解程度，PFS長達

18、 10.5個月。,J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289,造影劑釓注射后頭顱MRI的T1加權(quán)圖像：小腦有兩個有增強信號的轉(zhuǎn)移病灶,把[C11]-厄洛替尼作為示蹤劑的PET/CT圖像和頭顱MRI圖像進行整合：小腦的這兩個轉(zhuǎn)移病灶有明顯的[C11]-厄洛替尼濃聚正常腦組織則沒有[C11]-厄洛替尼濃聚,厄洛替尼在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶有明顯濃聚而且明顯高于正常腦實質(zhì),J Thorac Oncol. 2011;6: 1

19、287–1289,厄洛替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的特點,主 要 內(nèi) 容,臨床常遇到的兩種情況,出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時沒有服用TKITKI單藥治療？全腦放療后TKI鞏固治療？TKI聯(lián)合全腦放療同步？在使用TKI治療顱外病灶并控制良好時出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移換用一種TKI ？原TKI加量？改變用藥方式？,主要終點：PFS 次要終點：ORR，6個月生存率，1年生存率，安全性數(shù)據(jù),Wu YL 2011 WCLC，2011 ASCO abstract

20、7605,顱內(nèi)病灶 PD或 出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀,,厄洛替尼150mg/天,IV 期 NSCLC 一線含鉑雙藥治療后 無癥狀腦轉(zhuǎn)移 腺癌或 EGFR 突變 （n=48）,,TKI單藥治療（CTONG 0803）：厄洛替尼治療伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC,客觀緩解率高達56.3%疾病控制率高達75%,,Wu YL 2011 WCLC，2011 ASCO abstract 7605,ITT人群：PFS長達 10.1個月

21、,Wu YL 2011 WCLC，2011 ASCO abstract 7605,厄洛替尼或吉非替尼單藥一線治療不吸煙肺腺癌伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者,2005年1月~2007年8月，23例韓籍患者進入該研究。一線藥物為吉非替尼（250mg/D）或厄洛替尼（150mg/D），服藥至到疾病進展、不能耐受或患者拒絕。療效：PR 16例（69.6%），SD 3例（13.0%），PD 4例。中位隨訪 21.8個月，PFS 7.1月，OS 18.

22、8月。TKI對于不吸煙肺腺癌伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者無論對顱內(nèi)還是顱外腫瘤均有效。在該類患者中何為最佳治療模式值得進一步研究。,Lung Cancer 2009 65 351-4,厄洛替尼單藥治療 EGFR 突變、且伴有腦轉(zhuǎn)移的 NSCLC來自西班牙的回顧性研究,Porta R. et al. Eur Respir J. 2011Mar;37(3):624-31.,厄洛替尼單藥或者全腦放療后厄洛替尼鞏固治療,厄洛替尼對17例EGFR突變患

23、者的療效,,,客觀緩解率(ORR)達 82.4%疾病控制率（DCR）達 100%,月,Porta R. et al. Eur Respir J. 2011Mar;37(3):624-31.,Control cases from TargeT study,EGFR WT or Unknow,目的：觀察吉非替尼+WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效材料和方法： 2005年10月到2007年1月， 21例初治療的非小細胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)

24、移者進入本研究。 全腦放療 40Gy/20次，吉非替尼 250mg,口服 1次/天。結(jié)果： 有效率為 81%，疾病控制率為：95% mPFS 10個月， mOS 13個月 86%患者有皮疹，43%有腹瀉，15%患者出現(xiàn)III級腹瀉。結(jié)論：研究提示吉非替尼+WBRT有較好耐受性和好的初步療效。,吉非替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移,Shenglin Ma. et al. Lung Cancer 2

25、009 65 198-203.,厄洛替尼同步全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的II期研究,在隨訪21月后，中位生存期10.9月生存期與皮疹相關(guān)：無皮疹：3.7月；1度：10月；≥2度：17月6名患者出現(xiàn)3度皮膚毒性，2名患者出現(xiàn)3度腹瀉,全腦放療：50%的患者接受了30Gy/10次分割， 另50%的患者接受了35Gy/14次分割18名患者EGFR突變狀態(tài)通過DNA測序評估,J. Welsh , e

26、t al. ASCO 2011, Abs. 2031.J Clin Oncol 29:2011,出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時沒有服用TKI,對出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時沒用服用TKI的患者，TKI目前有以下研究方向的探索：厄洛替尼單藥治療全腦放療結(jié)束后厄洛替尼鞏固治療TKI聯(lián)合全腦放療同步,臨床常遇到的兩種情況,出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時沒有服用TKITKI單藥治療全腦放療后TKI鞏固治療TKI聯(lián)合全腦放療同步在使用TKI治療顱外病灶并控制良好時出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移換

27、用一種TKI ？原TKI加量？改變用藥方式？,原吉非替尼換成厄洛替尼,Ruppert AM,et al.Eur Respir J,2009,33:436-40.,27歲不吸煙男性，2004.9診斷為IV期非粘液腺癌，EGFR exon 19 deletion，服用吉非替尼250mg/D。2006.1出現(xiàn)胸部和腦部復發(fā)，給予卡鉑+紫杉醇6個周期，全腦放療，化療結(jié)束一個月后肺部復發(fā)，改用厄洛替尼150mg/D,Masuda T,et a

28、l.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469.,原吉非替尼換用厄洛替尼,,,3例NSCLC患者在使用吉非替尼過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，換用厄洛替尼150mg/D治療，其中兩例因為3級皮疹厄洛替尼減量至100mg/D。,加大劑量：高劑量吉非替尼,Jackman DM,et al. J Clin Oncol,2006,24:4517-20.,Gefitinib 250mg/d,Gefitinib 500-1000m

29、g/d,53歲不吸煙男性IV期肺腺癌，2004.1多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移，給予6個周期的卡鉑+紫杉醇，吉非替尼250mg/D，達PR，EGFR exon 19 del。2004.6出現(xiàn)多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移，在服用吉非替尼同時給予全腦照射40Gy，2004.9月顱內(nèi)病灶進展，給予口服替莫唑胺+鞘內(nèi)注射脂質(zhì)體阿糖胞苷，吉非替尼加量至500mg/D。2004.11腦轉(zhuǎn)移灶有所縮小。后因藥物不良反應停用替莫唑胺和阿糖胞苷。根據(jù)CSF濃度，吉非替尼加量至750mg

30、，1000mg。2005.1月進展，2005.3死亡。,52歲不吸煙女性，診斷為轉(zhuǎn)移性NSCLC，EGFR exon 18 G719A，服用吉非替尼，進展后給予化療，化療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，給予全腦放療。給予常規(guī)劑量厄洛替尼，4個月后腦部病灶進展，厄洛替尼加量。,加大劑量：高劑量厄洛替尼,Fig B:erlotinib 300mg/d給藥,Hata A, et al. J Thorac Oncol,2011,6(3):653-4.,Cla

31、rke JL, et al. J Neurooncol,2010,99:283-286.,54歲IV期NSCLC女性，卡鉑聯(lián)合紫杉醇無效，服用厄洛替尼150mg/D有效，28月后進展，加用培美曲塞。11月后再次PD，肺部病灶T790m，出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移癥狀，給予替莫唑胺和標準厄洛替尼治療一個周期，癥狀加重。MRI提示LM，CSF L858R，給予高劑量厄洛替尼1000-1200mg/W，1月后LM 影像學PR。,改變用藥方式：厄洛替尼高劑

32、量脈沖給藥,改變用藥方式：厄洛替尼高劑量脈沖給藥,Dhruva N, et al.J Clin Oncol,2009,27(22):e31-2.,Fig B:erlotinib 600mg/4日給藥6月后,Fig A:erlotinib 150mg/日給藥,56歲不吸煙女性低分化腺癌，服用厄洛替尼150mg/D有效，7月后進展，改用卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗6個周期，后貝伐珠單抗維持兩個周期，后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，給予全腦放療30Gy，繼續(xù)貝伐珠

33、單抗維持，4月后疾病穩(wěn)定，但出現(xiàn)復視加重，出現(xiàn)共濟失調(diào)，加用厄洛替尼600mg/4D，CNS癥狀改善，僅出現(xiàn)輕度皮膚和胃腸道反應。10 月后出現(xiàn)胸部病灶的進展。,接受常規(guī)厄洛替尼或其他EGFR-TKI治療但仍發(fā)生 CNS 轉(zhuǎn)移（腦和/或軟腦膜）或原有 CNS 病灶進展的EGFR突變型肺癌患者。接受脈沖劑量單藥厄洛替尼：中位劑量1500 mg(900-1500mg) QW。,Christian Grommes, et al. Neuro

34、-Oncology,24, 2011,改變用藥方式：厄洛替尼高劑量脈沖給藥,厄洛替尼高劑量脈沖給藥的療效和安全性,PR：6/9（67%），SD：2/9（22%），PD：1/9（11%）mTTP：2.7月，mOS：12月顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶未檢測到EGFR獲得性耐藥突變基因,,,未出現(xiàn)3級以上毒性反應,Christian Grommes, et al. Neuro-Oncology,24, 2011,TKI在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的應用,出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移

35、時沒有服用TKITKI單藥治療全腦放療后TKI鞏固治療TKI聯(lián)合全腦放療同步在使用TKI治療顱外病灶并控制良好時出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移換用一種TKI—原吉非替尼換成厄洛替尼原TKI加量—高劑量吉非替尼/厄洛替尼改變用藥方式—脈沖劑量厄洛替尼給藥,小結(jié)：TKI治療腦轉(zhuǎn)移的療效,TKI可以透過血腦屏障；對NSCLC腦轉(zhuǎn)移灶有一定療效，且耐受性良好。厄洛替尼較吉非替尼具有更高的血腦屏障透過率，并具有腦轉(zhuǎn)移灶靶向濃聚作用。TKI對延長患