肺癌最新的靶向治療

1、肺癌分子靶向治療的最新總結(jié),蘇賀,1.驅(qū)動(dòng)突變的靶向治療,目前，驅(qū)動(dòng)突變包括常見(jiàn)的 EGFR 突變、KRAS 突變、ALK 易位，以及不常見(jiàn)的 ROS1 易位、RET 易位、BRAF 突變、HER2 突變、NTRK 易位、MET 擴(kuò)增或突變。,（ 1 ）EGFR 突變,多項(xiàng)大型 III 期臨床試驗(yàn)證實(shí)表皮生長(zhǎng)因子受體（ EGFR） 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療 EGFR 突變陽(yáng)性Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的效果優(yōu)于化療，因此幾乎所

2、有的指南都推薦 EGFR TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作為 EGFR 突變陽(yáng)性 NSCLC 的一線治療方案。,LUX-lung3，LUX-lung6顯示，不同位點(diǎn)的 EGFR 突變的患者對(duì)不同的EGFR TKI的反應(yīng)存在差異。 相比一代TKI類(lèi)藥物，第二代TKI類(lèi)藥物阿法替尼能夠顯著提高第 19 號(hào)外顯子（del19）EGFR 突變患者的 OS，而對(duì)第 21 號(hào)外顯子突變無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。 LUX-lu

3、ng7顯示阿法替尼的療效優(yōu)于吉非替尼，二者的中位 PFS 分別為 11.0 月和 10.9 月，HR 為 0.73，P值為0.0165。,以上結(jié)論需要更多證據(jù)支持。有臨床研究指出，第一、二代TKI療效無(wú)區(qū)別。,奧希替尼是EGFR-TKI第三代用藥，用于EGFR的T790M（第20外顯子第790位密碼子錯(cuò)義突變）、第20外顯子插入突變，用于原發(fā)病灶和腦轉(zhuǎn)移灶效果較佳，是阿法替尼耐藥后的選擇。,,藥物的選擇應(yīng)該綜合考慮患者的體力狀態(tài)、治療的

4、便利性以及不良反應(yīng)，如吉非替尼更易發(fā)生肝毒性反應(yīng)，而阿法替尼更易發(fā)生腹瀉和皮膚毒性反應(yīng)。,為了提高療效，也有研究嘗試聯(lián)合應(yīng)用 EGFR TKI 和細(xì)胞毒藥物或貝伐單抗。日本Kyuhu癌癥中心等機(jī)構(gòu)的Beta-lung研究顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗相比單獨(dú)使用厄洛替尼能夠顯著提高 EGFR 突變陽(yáng)性患者的無(wú)進(jìn)展生存期（ PFS ） 。,（2）KRAS 突變,KRAS 突變是肺癌最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)突變，但其靶向藥物的發(fā)展并不樂(lè)觀。

5、 KRAS 突變有很多不同的類(lèi)型，它們可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS 突變與 TP53、STK11等基因突變相關(guān)，不同共突變的腫瘤具有不同的基因表達(dá)模式，因此可能需要不同的治療。 KRAS突變與TKI固有耐藥相關(guān)。,（3）ALK 易位,3%～11% 的 中國(guó)NSCLC 存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研究顯示克唑替尼、色瑞替尼及艾樂(lè)替尼能夠顯著延長(zhǎng) ALK 陽(yáng)性肺癌患者的 PFS，但克唑替尼的耐藥

6、不容忽視，其最主要的耐藥機(jī)制是 ALK 繼發(fā)突變。,（4）ROS1 易位,NSCLC 患者中約有 1%～2% 存在 ROS1 基因易位，以腺癌、年輕患者、不吸煙者為主。克唑替尼已被 FDA 批準(zhǔn)用于 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 患者的治療。,（5）RET 易位,NSCLC 患者中約有 1%～2% 存在 RET 基因易位，不吸煙者、年輕腺癌或鱗癌患者中多見(jiàn)。多靶點(diǎn) TKI 對(duì) RET 激酶有效，如凡德他尼、阿帕替尼等，目前處于臨床 1 或

7、 2 期試驗(yàn)階段。,2.腫瘤細(xì)胞增殖和存活相關(guān)的重要分子,主要包括 EGFR 單克隆抗體和抗血管生成劑,EGFR 信號(hào)通路在肺癌形成過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，EGFR 蛋白廣泛表達(dá)于發(fā)育不良的支氣管，鱗狀細(xì)胞癌多見(jiàn) EGFR 的過(guò)表達(dá)和激活。研究顯示 EGFR 單抗能改善鱗狀細(xì)胞癌的總生存，Necitumumab 已被 FDA 和 EMA 批準(zhǔn)用于晚期鱗癌患者的治療。,血管生成是 NSCLC 發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必經(jīng)過(guò)程，血管表皮生長(zhǎng)因子（

8、VEGF ） 是血管生成的主要調(diào)節(jié)分子，VEGF 表達(dá)增加往往提示預(yù)后不佳，VEGF 受體拮抗劑在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的療效，其中貝伐單抗、雷莫蘆單抗已被 EMA 和 FDA 批準(zhǔn)用于臨床治療。,3.免疫檢查點(diǎn),近年來(lái)腫瘤細(xì)胞于腫瘤微環(huán)境的關(guān)系受到越來(lái)越多的關(guān)注，尤其是腫瘤細(xì)胞躲避免疫監(jiān)視即免疫逃逸的分子機(jī)制。,抑制性檢查點(diǎn)分子是目前最常見(jiàn)的免疫治療靶點(diǎn)，包括細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（CTLA-4）、程序性死亡受體 1（PD-