靶向端粒酶是KRAS突變非小細(xì)胞肺癌治療的新策略.pdf

1、KRAS突變基因是非小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，對(duì)于含有KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌的治療目前還面臨著挑戰(zhàn)。有研究表明，縮短端粒長(zhǎng)度能夠抑制含有KRAS G12D突變的小鼠肺癌模型的腫瘤形成并延長(zhǎng)生命。本研究探索了端粒酶在KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌中的作用。我們發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變（G12D）能提高人支氣管上皮細(xì)胞（BEAS-2B）和肺腺癌細(xì)胞（Calu-3）端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）mRNA的表達(dá)，提高端粒酶活性，延長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度。MEK蛋

2、白抑制劑曲美替尼能夠下調(diào)TERT表達(dá)和端粒酶活性。另外，端粒酶抑制劑BIBR1532能縮短端粒長(zhǎng)度并且抑制KRAS-G12D突變誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞的長(zhǎng)期增殖能力、克隆形成能力和遷移能力。更重要的是，端粒酶抑制劑BIBR1532能提高KRAS-G12D過(guò)表達(dá)的Calu-3細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。并且KRAS-G12D-Calu-3小鼠移植瘤模型實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了BIBR1532在體內(nèi)亦能發(fā)揮相應(yīng)的抑瘤作用。我們還發(fā)現(xiàn)， KRAS-G12D突變型非小