肺癌腦轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展

1、NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展：減與加,浙江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 范云2016-10-29 北京,,NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率,中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)是NSCLC的常見轉(zhuǎn)移部位，在NSCLC初診患者中，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率在10%左右，患者疾病進(jìn)程中約 25-40%會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移EGFR突變肺腺癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，有報(bào)道顯示EGFR突變型與野生型患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別 39.2% vs  28.2% (p=0.038; HR 1

2、.4)EGFR突變患者腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯高于野生型患者 （9.4% vs 1.7%，P<0.001) TKI治療后出現(xiàn)后腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更高 主要原因：生存期延長 (診斷更早、治療效果更好)次要原因：藥物的血腦屏障透過率,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595J Thorac Oncol. 2014 ; 9(2):195-9. Lung cancer, 2

3、016 Jun;96:101J Thorac Oncol. 2016 Jul 22. pii: S1556-0864(16)30626-8.,NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療觀念逐漸在轉(zhuǎn)變,1、腦轉(zhuǎn)移的分類問題：有無癥狀是否有基因突變EGFR突變還是ALK+？TKI治療前還是耐藥后,2、局部治療方式的選擇：是否需要局部治療？SRS vs SRS+WBRT？,3、藥物治療的發(fā)展：TKI的療效與選擇不同靶點(diǎn)的治療差異,4、腦轉(zhuǎn)移的

4、綜合治療：局部治療時(shí)機(jī)的選擇新藥的研發(fā)腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防？新的預(yù)后模型？,NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤局部治療方式回顧,,1.Gaspar L, et al. . Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 37, 745-751, 1997。2. Leibel SA Textbook of Radiation Oncology, p293-323, 1998.3. Li J, et al. J Clin On

5、col 2007; 25:1260-1266. 4. Andrews DW, et al. Lancet 2004; 363(9422):1665-1672.,,QUARTZ研究：III期隨機(jī)對照研究全腦放療（WBRT）vs DXM+支持治療,2007-2014年，538例不適合手術(shù)或SRS的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)入組,OS,生活質(zhì)量,QALY,Lancet 2016; 388: 2004–14,QUARTZ研究的亞組分析,年齡,L

6、ancet 2016; 388: 2004–14,年齡較輕,PS ≥70,顱外控制,預(yù)后評分良好,SRS比較SRS+WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的隨機(jī)對照研究,,SRS+WBRT 對比 SRS，隨機(jī)研究結(jié)果：提高顱內(nèi)病灶的局部控制率未改善總生存,N0574研究：比較SRS 與 SRS+WBRT,JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4,神經(jīng)心理測驗(yàn)量表：HVLT霍普金斯語詞學(xué)習(xí)測驗(yàn) T

7、MT連線測驗(yàn)，COWA詞匯聯(lián)想測驗(yàn)(語言流暢能力）,,,,對于1-3個腦轉(zhuǎn)移患者（肺癌占比72% vs 65%）：判斷治療3個月后SRS組患者的認(rèn)知障礙是否少于SRS+WBRT組,SRS+WBRT的認(rèn)知功能惡化更多，并持續(xù)到6個月77.8% vs. 97.9% P=0.032,N0574研究：比較SRS 與 SRS+WBRT,,3、6和12個 月的顱內(nèi)病灶復(fù)發(fā)率(P < .001)SRS + WBRT ：6.3%、11.6%

8、、15.0% SRS單獨(dú)治療： 24.7%、 35.3%、 49.5%,中位生存時(shí)間：SRS+WBRT vs SRS7.4 vs 10.4個月（P=0.92）,JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4,NCCTG N0574研究：結(jié)論,JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4,對于1-3個腦部轉(zhuǎn)移灶患者：SRS+WBRT不改善生存，SRS+W

9、BRT導(dǎo)致患者3個月時(shí)的認(rèn)知功能下降，影響生活質(zhì)量對這些患者，單純SRS是可行的治療方法SRS單獨(dú)應(yīng)用可能是一種可行的治療策略,SRS vs SRS+WBRT,輔助WBRT的“利”提高顱腦病灶局控率，由70%到90%減少新發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率，從50%到30%,輔助WBRT的“弊”沒有延長總生存影響認(rèn)知功能,腦轉(zhuǎn)移患者眾多，全美每年約有40萬初診腦轉(zhuǎn)移患者SRS可有效治療腦轉(zhuǎn)移；但新的轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率高并且相當(dāng)比例的經(jīng)治轉(zhuǎn)移灶會出

10、現(xiàn)明顯進(jìn)展,NSCLC腦轉(zhuǎn)移局部治療策略的選擇,“誰”影響了患者認(rèn)知功能，“WBRT”還是“腫瘤復(fù)發(fā)”？不同的病情及個體有不同的選擇清晰理解WBRT的作用和風(fēng)險(xiǎn)(尤其是認(rèn)知功能)，成為決定治療決策時(shí)的重要因素SRS vs SRS+WBRT？SRS vs WBRT？手術(shù)后患者：SRS vs 觀察？ SRS vs WBRT？,利,弊,NSCLC腦轉(zhuǎn)移手術(shù)后放療研究,NSCLC腦轉(zhuǎn)移手術(shù)后，

11、比較 SRS 與 觀察組（N=131） SRS組與觀察組的6個月的局控率分別為84% vs 57%（P=0.011） SRS組與觀察組的OS均為17個月（P=0.37）手術(shù)后SRS提高局控率，未改善OS,NSCLC腦轉(zhuǎn)移手術(shù)后，比較 WBRT與 SRS （N=194） 無認(rèn)知功能下降的生存：WBRT組與SRS組分別為2.8 vs 3.2個月（P<0.0001，HR 2.0） 6個月認(rèn)知功能下降： WBRT組與SRS組分

12、別為85.7% vs 53.8%（P=0.0006）6個月顱腦病灶局控率， WBRT組與SRS組分別為90% vs 74%（P<0.0001),2016 ESMO,血腦屏障與腦轉(zhuǎn)移化療,腦轉(zhuǎn)移瘤化療的整體療效差單藥化療客觀緩解率不到10%，中位OS 4.5-7.7月聯(lián)合化療客觀緩解率約30%，中位OS 4-8月腦轉(zhuǎn)移瘤化療效果不佳的原因絕大部分的化療藥物在腦脊液中均不能達(dá)到有效的藥物濃度腫瘤細(xì)胞可通過外流泵將化療藥物泵

13、出有關(guān)福莫司汀、替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透過血腦屏障，對肺癌、乳腺癌腦轉(zhuǎn)移不敏感,Nat Rev Cancer. 2011;11(5):352-63,腦轉(zhuǎn)移瘤化療的有效性取決于腫瘤本身對化療的敏感程度,EGFR-TKI在腦脊液中的濃度,1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092; 2.Aleberto B et al. Clin

14、 Cancer Res 2007;13:1511-1515; 3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469; 4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-

15、20; 6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608. 7.Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517–523. 8.Lung cancer 2016 Jun;96:93,1.日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)院 2.美國田納西州兒童醫(yī)院 3.日本仙臺東北大學(xué) 4.美國波士頓醫(yī)院 5.哈佛醫(yī)學(xué)院 6.北京協(xié)和醫(yī)院 7.浙江

16、省腫瘤醫(yī)院 8.華西醫(yī)院,1.4%,,TKI治療EGFR敏感突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移研究,Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517–523 J Thorac Oncol, 2016 Mar;11(3):380-90,,,在有

17、驅(qū)動基因的腦轉(zhuǎn)移患者，如果患者無神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，有理由在放療前考慮相應(yīng)的靶向藥物治療,EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者的最佳治療模式？,,,EGFR TKI 與放療的聯(lián)合模式研究,,,,,Jiang T, et al. J Thorac Oncol. 2016 ,26Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2014,89(2), pp. 322e329Int J Radiation Oncol Biol Phys.

18、 2016 Jun 1;95(2):673-9,目前EGFR突變腦轉(zhuǎn)移研究中存在的問題,回顧性、小樣本研究居多治療方式的定義比較模糊研究結(jié)果不一致SRS對比WBRT在生存上的作用有待進(jìn)一步確定對不同腦轉(zhuǎn)移的人群缺乏分層研究最佳的放療時(shí)機(jī)仍有待確定尚不清楚不同的EGFR TKIs在腦轉(zhuǎn)移患者是否有療效的差異亟需大型隨機(jī)III期隨機(jī)對照研究,BRAIN研究：比較 WBRT vs ?？颂婺?,初治或二線伴有腦轉(zhuǎn)移

19、 的NSCLC患者基線病理標(biāo)本EGFR敏感突變陽性腦腫瘤實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移 病灶≥3個且至少一個最大徑≥1cm 年齡 18-75歲預(yù)期生存≥ 12周ECOG 0-1分,?？颂婺?WBRT,埃克替尼,根據(jù)不同進(jìn)展情況分類治療,結(jié)果將在201年WCLC全體大會揭曉,新藥進(jìn)展：血腦屏障穿透率較高的EGFR抑制劑,Presented By Pasi Janne at 2016 ASCO Annual Meeting,吉非替尼Kpuu，b

20、rain =0.021,Kpuu =腦脊液/血漿游離藥物濃度比值,BLOOM研究設(shè)計(jì),I期研究，評估AZD3759或奧希替尼在EGFR突變進(jìn)展期NSCLC患者中的安全性、可耐受性、藥代動力學(xué)、初步抗腫瘤療效,劑量擴(kuò)展階段,軟腦膜轉(zhuǎn)移未經(jīng)EGFR-TKI治療或因顱外穩(wěn)定病灶曾EGFR-TKI治療,腦轉(zhuǎn)移未經(jīng)EGFR-TKI治療,奧希替尼 160mg QDNSCLC LM 曾EGFR-TKI治療,Cohort 1：EGFRm N

21、SCLC LM，有顱外穩(wěn)定病灶，N=21（最新報(bào)告）,Cohort 2：T790M+ NSCLC LM，無論是否有顱外穩(wěn)定病灶，N=20（仍在入組）,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.,,,奧希替治療LM Cohort 1： 研究設(shè)計(jì),研究目的：評估奧希替尼在EGFRm NSCLC LM中的安全性及可耐受性,奧希替尼 LM Cohort 1進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性EGFRm NSC

22、LCCSF細(xì)胞學(xué)檢查陽性確診為LM 關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：L858R/del19經(jīng)EGFR-TKI治療ECOG PS 0-2穩(wěn)定的顱外病灶至少一個MRI可評估LM靶病灶,奧希替尼 160mg QD,評估內(nèi)容AE※療效評估 - OS - 腦MRI以及顱外MRI或CT掃描? - CSF細(xì)胞學(xué)檢查 - 神經(jīng)系統(tǒng)檢查 - CNS癥狀CNS PKCSF中EGFRm DNA定量,數(shù)據(jù)截

23、止日期：2016年3月10日,首次患者用藥：2015年4月14日,NCT02228369,※ 研究者評估? CNS病灶采用修正的RECIST標(biāo)準(zhǔn)；顱外病灶采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)。 每6周一次CT/MRI、CSF細(xì)胞學(xué)檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查。 1周期=21天持續(xù)給藥。,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016，#9002,21例患者參與療效評估:7例患者確認(rèn)影像學(xué)緩解2

24、例患者確認(rèn)CSF細(xì)胞學(xué)清除：連續(xù)兩次CSF取樣中未檢測到腫瘤細(xì)胞5例患者確認(rèn)神經(jīng)系統(tǒng)功能改善,※ 療效確認(rèn)是在開始起效后至少4周進(jìn)行； ＋根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)檢查評估,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.,LM療效評估,治療時(shí)間,在數(shù)據(jù)截止日期（2016年3月10日）時(shí)，仍有15例患者在接受治療，7/15的治療時(shí)間＞9月,※ 患者因肺炎導(dǎo)致死亡。箭頭代表在數(shù)據(jù)截止日期時(shí)的觀察結(jié)果。2

25、例患者發(fā)生導(dǎo)致減量的AE：1例皮膚瘙癢，1例中性粒細(xì)胞減少,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.,結(jié)論：奧希替尼在經(jīng)治的EGFRm進(jìn)展期NSCLC軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM）患者中顯示令人鼓舞的安全性、可耐受性及療效AE未超出預(yù)期并可管理5例患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能改善7例患者LM病灶影像學(xué)緩解2例患者連續(xù)2次CSF檢測達(dá)清除治療時(shí)間顯示持續(xù)臨床獲益，15例患者仍在繼續(xù)治療，7/15例

26、患者治療時(shí)間＞9月對奧希替尼的研究將繼續(xù)進(jìn)行BLOOM研究正在進(jìn)行，一組T790M陽性NSCLC LM 患者正在招募；通過顱外腫瘤組織或血漿檢測明確T790M狀態(tài)。,Presented by: Myung-Ju Ahn. Abs 9003 ASCO 2016.,BLOOM研究基線特征,Yang JC, et al. 2016 ASCO Abstract 9002.,BLOOM 研究：AZD3759劑量遞增,AZD3759 良好的顱

27、內(nèi)抗腫瘤活性,11例接受≥50mg BID劑量的患者觀察到腦部(靶病灶)腫瘤退縮，研究者評估3例PR(確認(rèn))和3例PR(未確認(rèn))?？稍u價(jià)顱外病灶患者中有8例腫瘤退縮，研究者評估為PR(未確認(rèn)),,大部分患者在劑量達(dá)到并超過200mg BID時(shí)出現(xiàn)腦內(nèi)腫瘤減小,Yang JC, et al. 2016 ASCO Abstract 9002.,治療時(shí)間,,共29例患者，5例仍在治療(3例200mg BID，1例150mg BID，1例100

28、mg BID)最長持續(xù)治療時(shí)間48周,Yang JC, et al. 2016 ASCO Abstract 9002.,結(jié)論：AZD3759 300mg BID耐受性良好藥物相關(guān)不良事件主要是皮疹和腹瀉AZD3759相關(guān)不良事件與已上市的EGFR-TKIs相似AZD3759在≥200mg BID組，所有患者腦脊液濃度均超過了靶向抑制IC50AZD3759觀察到了非常好的顱內(nèi)抗腫瘤活性LM和BM的擴(kuò)展試驗(yàn)正在進(jìn)行中,Pemb

29、rolizumab治療NSCLC和黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的II期研究,,2014-2015年篩選52例患者18 例黑色素瘤18例 NSCLC黑色素瘤 ORR 22%（95% CI 7–48）NSCLC ORR 33% （95% 14–59)Pembrolizumab在腦轉(zhuǎn)移患者顯示出活性,Lancet Oncol 2016; 17: 976–83,NSCLC， ORR 33%黑色素瘤， ORR 22%,黑色素瘤,非小細(xì)

30、胞肺癌,EGFR突變腦轉(zhuǎn)移的治療流程,,無癥狀腦轉(zhuǎn)移,新診斷或TKI未治療,TKI治療中,一、二代TKI + CNS放療*,一、二代TKI + CNS密切隨訪,顱外疾病控制,評估CNS放療+繼續(xù)TKI治療（臨床獲益）,顱外疾病未控制,換用三代TKI+評估CNS放療*或者CNS的密切隨訪,有癥狀腦轉(zhuǎn)移,局部治療 + TKI（放療或手術(shù)）,*CNS放療：盡可能選用SRS,EGF