提高非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療效果的臨床研究.pdf

1、腦轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌治療失敗的重要原因之一。NSCLC在診療期間腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為20-40﹪，其中腺癌39﹪、未分化癌34﹪、鱗癌17﹪。近年來(lái)，隨著肺癌生存率的提高及患者生存期的延長(zhǎng)，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率也隨之升高。肺癌腦轉(zhuǎn)移的自然病程(3個(gè)月，預(yù)后極差。放射治療是目前治療的主要手段，主要的治療模式為全腦放療(WBRT)。近年發(fā)展的Y刀及適形放療僅適用于大多數(shù)單發(fā)的腦轉(zhuǎn)移病例。但療效仍不容樂(lè)觀，標(biāo)準(zhǔn)的WBRT及激素治療中位生存期僅3-

2、6月。尋求一種耐受性好、有效率高的綜合治療新模式在非小細(xì)胞肺癌的治療上具有重大的意義。 研究表明，NSCLC患者的BBB在腦轉(zhuǎn)移的過(guò)程中已被破壞，另外全腦放療、甘露醇、罌粟堿等能使BBB不同程度地開放。近期有研究表明全腦放射至20-40Gy時(shí)，BBB的開放狀態(tài)最佳。從80年代起，有學(xué)者陸續(xù)將化療應(yīng)用于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，其中以VM-26、拓普替康應(yīng)用于治療小細(xì)胞肺癌(SCLC)腦轉(zhuǎn)移為多。聯(lián)合化療較單藥的療效可提高約20﹪，不同的

3、聯(lián)合化療方案用于NSCLC并腩轉(zhuǎn)移的療效差別很大，但對(duì)于顱內(nèi)病灶的有效率基本與原發(fā)病灶一致。目前研究發(fā)現(xiàn)第三代化療藥物吉西他濱+鉑類治療非小細(xì)胞肺癌的有效率為28﹪-56﹪，對(duì)原發(fā)病灶的控制率較高，病人耐受性較好。一些臨床前的研究也發(fā)現(xiàn)，吉西他濱具有放射增敏作用，因此，理論上將吉西他濱聯(lián)合放射治療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移，在B船開放的情況下有可能取得更高的療效。但吉西他濱增敏在肺癌腦轉(zhuǎn)移中應(yīng)用的研究極少，在開展同期放化療研究之前，有必要就吉西他濱

4、聯(lián)合腦部放療的毒性和劑量及療效作一系列的研究。 第一章 非小細(xì)胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移研究方向的探討 材料與方法： 1．病例選擇 202例非小細(xì)胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移的病例來(lái)源于廣東省人民醫(yī)院1990~2005年就診的患者，其中151例具有明確細(xì)胞或病理學(xué)診斷和顱腦MR或CT影像學(xué)診斷依據(jù)診斷為腦轉(zhuǎn)移，伴或不伴有其他部位的轉(zhuǎn)移。 2．方法 對(duì)此151例患者進(jìn)行回顧性分析，分析其病理分型、發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶至發(fā)生

5、腦轉(zhuǎn)移的間隔時(shí)間、腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量、部位、治療模式、患者初診時(shí)的Ps評(píng)分、年齡、生存時(shí)間，尋求其發(fā)生發(fā)展規(guī)律。著重探討生存期較長(zhǎng)患者的治療模式及腦轉(zhuǎn)移發(fā)生、發(fā)展特點(diǎn)，死亡原因等。 結(jié)果： 具有明確病理學(xué)和頭顱MR或CT診斷依據(jù)的有15l例(73﹪)。其中男性55.3﹪，女性．44.7﹪，中位年齡55歲．腺癌74.4﹪，鱗癌18﹪，診斷為非小細(xì)胞肺癌未能明確分型者7.6﹪。腦轉(zhuǎn)移好發(fā)部位依次為額葉(20﹪)、頂葉(16﹪)、

6、枕葉(9﹪)、顳葉(9﹪)、小腦(8.4﹪)、腦膜(4﹪)。有較連續(xù)相對(duì)完整診療記錄的63例，肺癌首次診斷即同期合并腦轉(zhuǎn)移的占66.7﹪，異期發(fā)生的腦轉(zhuǎn)移占33.3﹪，其中原發(fā)灶未能手術(shù)治療后疾病進(jìn)展出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的占20.3﹪，中位間隔時(shí)間為7月：原發(fā)灶完全切除術(shù)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的占13﹪，中位間隔時(shí)間11月。生存期等隨診資料齊全可供分析的僅41例，此41例病人中，中位生存期14月。出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后中位生存期為8月，1年生存率14.6﹪，有3例腦

7、轉(zhuǎn)移患者2年生存。 結(jié)論： 1、第三代化療方案單純化療或與放療同期進(jìn)行可能會(huì)提高NSCLC療效，達(dá)到延長(zhǎng)生存期的目的。 2、小分子藥物gefitinib在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療可能有效。 第二章 第三代化療方案聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的探討 材料與方法： 1．病例選擇 對(duì)2003年7月至2005年2月收治的8例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者使用第三代化療方案吉西他濱+卡鉑(GC)、多西紫杉醇+

8、卡鉑(DC)同期聯(lián)合腦部放療的毒性、療效進(jìn)行回顧性分析． 2．方法 吉西他濱1250 mg/m2，dl、8，卡鉑AUC=5，d2，每3周1次：多西紫杉醇75mg/m2，dl，卡鉑AUC=5，dl，每3周1次．腦部放療采用直線加速器，腦部病灶≤3個(gè)，全腦放療(WBR)30 Gv后再加縮野放療24 Gy：腦部病灶>3個(gè)，全腦放療至總量40 Gy．放、化療同期進(jìn)行，放療結(jié)束、化療2周期后行頭顱MR作療效評(píng)價(jià)．毒性反應(yīng)采用的標(biāo)準(zhǔn)

9、(CTC2.0)，療效評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)(WHO)。 結(jié)果： 使用GC方案的5例，使用DC方案的3例，嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)、疲倦等不良反應(yīng)均可耐受，2例有4度骨髓抑制，但未有嚴(yán)重感染等合并癥；8例病人均未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的加重．療效評(píng)價(jià)：近期療效評(píng)價(jià)5例部分緩解(PR)，3例穩(wěn)定(SD)：8例病人中5例有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病人癥狀均獲得改善．隨訪時(shí)間9～17個(gè)月，生存期均已超過(guò)9個(gè)月，肺部病灶進(jìn)展(PD)6例，腦部病灶出現(xiàn)PDl例，

10、TTP 8個(gè)月。 結(jié)論： 第三代化療方案聯(lián)合腦部放療的毒性可耐受，并未觀察到神經(jīng)系統(tǒng)損傷的加重，安全性好，可能提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效。因本組病例少，尚未能得出確切結(jié)論，需以此為依據(jù)進(jìn)一步開展化療藥物放療增敏的研究，明確合理的劑量及用藥模式。 第三章 每周吉西他濱用于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移全腦放療增敏的Ⅰ期臨床 研究材料與方法： 1．病例選擇：入組經(jīng)頭顱增強(qiáng)MR確診的，腦部未經(jīng)治療且同意行腦部放療的

11、NSCLC腦轉(zhuǎn)移的病例。 2．研究方法：采用劑量遞增的方式，增敏采用吉西他濱于第1、8、15天與放療同期進(jìn)行。起始劑量從400mg/m<'2>/周*3周開始，3例病人完成治療后，如果沒有4度的血液學(xué)毒性和2度以上的神經(jīng)學(xué)毒性(劑量限制毒性，DLT)出現(xiàn)，下3例病人就進(jìn)入更高劑量級(jí)的治療。當(dāng)2個(gè)或以上病人出現(xiàn)DLT，該劑量即為最大耐受量(MTD)，共分5個(gè)劑量級(jí)，每次遞增100mg/m<'2>/周，至800mg/m<'2>/周。全

12、腦放療劑量DT37.5GY/15次/3周。 結(jié)果： 共入組16例病例，腦轉(zhuǎn)移數(shù)目均大于3，其中PS-1分者占68.8﹪，顱外病灶未控者占69﹪。劑量達(dá)到600 mg/m_2時(shí)，仍未觀察到神經(jīng)學(xué)毒性，但在6例病人中2例出現(xiàn)4度的血小板減少，其中1例的血小板減少與彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)相混淆。而達(dá)到700mg/m<'2>時(shí)，在4例病人中2例出現(xiàn)神經(jīng)學(xué)毒性，1例為3度的癲癇樣發(fā)作及認(rèn)知力障礙。 結(jié)論： 每周

13、吉西他濱用于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移全腦放療增敏的最大耐受量(MTD)為700mg/m<'2>，考慮600mg/m<'2>作為進(jìn)一步研究的使用劑量。 第四章 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移原代細(xì)胞培養(yǎng)、組織標(biāo)本庫(kù)的建立 材料與方法： 1、從腫瘤組織中分離培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞：采用酶消化法從腫瘤組織中分離腫瘤細(xì)胞，濾網(wǎng)過(guò)濾后接種。 2、組織標(biāo)本庫(kù)的建立手術(shù)時(shí)采集的腦轉(zhuǎn)移腫瘤組織(包括腫瘤、瘤旁組織)以及腫瘤患者的血清/血漿標(biāo)本按分子

14、生物學(xué)實(shí)驗(yàn)要求分裝處理后-80℃深低溫冷凍保存。 結(jié)果： 1、由于標(biāo)本量有限，本研究進(jìn)行了1次原代培養(yǎng)，目前傳代超過(guò)6代。 2、組織標(biāo)本庫(kù)的建立。共取得確診為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的新鮮組織標(biāo)本5例，其中2例肺組織標(biāo)本也取得。與病理科保存的臘塊一起，組成非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移癌的標(biāo)本庫(kù)。 結(jié)論： 腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)至4代前后細(xì)胞生長(zhǎng)良好，形態(tài)穩(wěn)定?？梢钥紤]以該時(shí)期細(xì)胞進(jìn)行體外試驗(yàn)。研究癌變機(jī)理、抗癌藥的敏感性、